蛋白质复杂的关键在帮助控制细胞死亡

细胞死亡中起着重要的作用在正常人类发展和健康但是需要严格精心策划的平衡,避免疾病。太多会引发大规模的炎症免疫反应,损伤组织和器官。不够会干扰身体抵抗感染的能力或导致癌症。

Zhigao王博士心血管科学副教授南佛罗里达大学健康(普遍服务基金健康)Morsani医学院研究necroptosis背后的复杂的分子过程,细胞凋亡的特点相结合(监管或程序性细胞死亡)和坏死(不受监管的细胞死亡)。

在necroptosis死亡细胞破裂并释放其内容。这个免疫系统发出报警信号,触发免疫细胞对抗感染或限制损伤。过度necroptosis可能是一个问题在某些疾病,如中风或心脏病发作,当从血液供应不足,细胞死亡或严重COVID-19,当一个极端响应感染会导致器官损伤,甚至死亡。

王博士和他的同事们一个新的临床前研究德克萨斯大学西南医学中心标识一个蛋白复合物的关键调节细胞凋亡和necroptosis——被称为蛋白磷酸酶1调节亚基3 g /蛋白磷酸酶1γ(PPP1R3G / PP1γ,或PPP1R3G复杂)。研究者的研究结果表明,这种蛋白抑制剂针对复杂可能有助于减少或防止过度necroptosis。

这项研究于2021年12月3日报道,在自然通讯。

“细胞死亡是非常复杂的过程,这需要一层在层的刹车,以防止过多的细胞死亡,”王博士研究首席研究员说的一员普遍服务基金健康心脏研究所。“如果你想防止细胞过度死亡,然后我们确定的蛋白质复合体研究是其中一个步骤你必须控制。”

王博士和他的同事们在实验中人体细胞和小鼠模型模仿细胞因子风暴在一些严重的COVID-19感染患者。他们应用CRISPR全基因组筛查分析细胞的功能,特别是细胞死亡,当一个基因变化淘汰(灭活)。

Receptor-interacting蛋白激酶(RIPK1)在调节炎症和细胞死亡中起着至关重要的作用。许多网站在修改这种蛋白质添加磷酸(这一过程称为磷酸化)抑制RIPK1 death-promoting酶活性的细胞。磷酸是如何从RIPK1网站(脱磷酸作用)恢复细胞死亡是知之甚少。王博士和他的同事们发现,PPP1R3G新兵磷酸酶1γ(PP1γ)直接移除抑制RIPK1磷酸化阻塞RIPK1的酶活性和细胞死亡,从而促进细胞凋亡和necroptosis。

王博士利用汽车制动的类比解释发生了什么和细胞生存和死亡的平衡在这个研究:RIPK1是驱动细胞死亡的引擎机(车)。磷酸化刹车(停止汽车)适用于防止细胞死亡。汽车(细胞死亡机制)只能向前如果RIPK1 PPP1R3G打开脱磷酸化的蛋白质复杂,释放制动。

”在这种情况下,磷酸化可以抑制细胞死亡的蛋白质RIPK1函数,所以更多的细胞生存,”他说。“脱磷酸化的抑制,使RIPK1激活细胞死亡的功能。”

研究人员表明,特定的蛋白质相互作用——也就是说,PPP1R3G绑定PP1γ——激活RIPK1和细胞死亡。此外,使用鼠标模型“细胞因子风暴”在人类中,他们发现了基因敲除小鼠缺乏Ppp1r3g是防止肿瘤坏死众多因素的系统性炎症反应综合征。这些基因敲除小鼠有显著减少组织损伤和更好的存活率比野生型小鼠相同TNF-induced炎症综合征和他们所有的基因完好无损。

总的来说,这项研究表明抑制剂阻断PPP1R3G / PP1γ途径可以帮助防止或减少死亡和严重损害炎症反应疾病,包括心脏病、自身免疫性疾病和COVID-19,王博士说。他的实验室工作剑锋蔡博士普遍服务基金部门的化学教授,筛选并确定肽化合物最有效地抑制PPP1R3G蛋白质复杂。他们希望找到有前途的药物候选人可能阻止心肌细胞的大规模破坏引起的心脏病。

参考:杜J,湘Y,刘H, et al . RIPK1和脱磷酸化激酶激活PPP1R3G / PP1γ促进细胞凋亡和necroptosis。Nat Commun。2021;12 (1):7067。doi:10.1038 / s41467 - 021 - 27367 - 5

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