再造工程的癌症药物增加他们的多才多艺

莱斯大学科学家们招募了广泛使用的癌症治疗系统控制哺乳动物细胞的基因表达,这一壮举合成生物学可以改变疾病的治疗。

的实验室化学和生物分子的工程师雪雪莉高发现了一种方法来进一步挖掘的治疗潜力针对嵌合体蛋白水解作用(PROTACs),小分子作为治疗癌症的有效工具,使用免疫疾病,病毒感染和神经退行性疾病。

高和合作者对PROTAC分子基础设施和显示它可以用来实现化学诱导二聚(CID)机制两种蛋白质结合在一起只有在一个特定的存在第三分子被称为一个诱导物。研究结果发表在一项研究发表在《美国化学学会杂志》上。

的新颖控制的程度,结合这两种机制给了我们在体内诱导基因激活在所需的位置所需的时间,”高说。

“小分子可以作为开关打开和关闭基因的表达,”她说。“时间控制的结果是,小分子被生物体代谢。这意味着你可以安排某些基因表达了一定的时间。

“空间的控制,我们只能提供系统器官或身体的网站需要的地方,”高。“你不需要药物去通过你的整个身体和产生不必要的和有害的毒性。”

CID战斗识别机制是许多生物过程的重要组成部分,并在过去的二十年里,科学家们设计了一系列方法来为医疗服务工程师,甚至研究和生产的需要。发展凸显了日益增长的影响合成生物学,生物系统工程方法,再利用他们利用新资源的机制。

年代irolimus,原名雷帕霉素。是一个分子的例子可以作为一种诱导物和CID系统与多个细胞体内的途径。1972年发现在复活节岛土壤细菌,这种化合物作为抗肿瘤和免疫抑制药物。最近之后,它被吹捧为一个潜在的抗衰老药物研究人员发现它可以干扰细胞通路激活溶酶体,细胞器年代负责清理受损细胞。

“CID系统是有吸引力的工具,因为它们使精确控制分子的相互作用,进而可以激活或抑制生物的结果,例如,例如在糖尿病病人胰岛素生产或癌症患者肿瘤生长,”高说。

“现在只有数量有限的功能和高效的CID系统,”她补充道。“我想解决这个未满足的需求。我看到PROTACs,已经被使用,效果很好治疗,为契机,扩大CID工具箱”。

PROTACs工作针对特定蛋白质,如发现肿瘤,导致它们瓦解。分子结合的一边有针对性的有害蛋白质,另外一面旗帜下一个特定的酶,这种酶启动蛋白质降解和双方第三个元素连接在一起。

“你可以认为这种机制类似于智能导弹,依靠一个传感器来跟踪目标,”高说。“词汇是暗示在这个意义上,也由于蛋白质你想破坏称为“目标蛋白质,”PROTAC系统的一部分,结合靶蛋白被称为的弹头。我们劫持这个系统来控制基因表达相反。”

PROTACs超过其他药物的优点是,他们可以是有效的在小剂量和不会导致抗药性的发展。有超过1600 PROTAC小分子批准用于癌症治疗,作用于超过100人类蛋白质的目标。

“PROTACs非常有效的和行为的特异性致癌蛋白,由某些激活或特异表达蛋白质编码的基因,有可能导致癌症,”高说。“我们想利用效率和精度和把它以一种新的方式工作。我们从蛋白质退化系统重新设计PROTAC基因激活系统。

“最终,我希望这将被证明是有用的治疗真正的疾病,”她继续说。“体内调节基因被激活的时间和地点可以帮助解决广泛的医学问题。这个项目我的主要目标是有一个小molecule-controlled基因表达系统,包括CRISPR基因组编辑。”

参考:马D元问,彭F, et al。工程PROTAC-CID哺乳动物诱导基因调控系统。J是化学Soc。2023,145 (3):1593 - 1606。doi:10.1021 / jacs.2c09129

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