一些现有药物减少三角洲变异在人类细胞中复制的能力

几个fda批准的药物,包括2型糖尿病,丙型肝炎和艾滋病,显著降低的能力三角洲的变体SARS-CoV-2在人类细胞复制,根据新的研究由宾夕法尼亚州立大学的科学家们。具体地说,研究小组发现,这些药物抑制某些病毒酶,称为蛋白酶,在被感染的人类细胞SARS-CoV-2复制至关重要。

“SARS-CoV-2疫苗的目标蛋白质,但这种蛋白质是强大的选择压力下,正如我们所看到的买卖,可以经过很大的突变,”乔伊斯穆说,生物化学和分子生物学助理教授,宾夕法尼亚州立大学。”仍然是一个迫切需要SARS-CoV-2治疗代理目标部分以外的其他病毒的蛋白质,不可能发展。”

先前的研究已经表明,两个SARS-CoV-2酶,蛋白酶包括Mpro和PLpro——承诺为抗病毒药物发展目标。辉瑞”年代COVID-19疗法Paxlovid,例如,Mpro目标。根据穆,这些酶是相对稳定的;因此,他们不太可能迅速发展耐药突变。

Katsuhiko村上,宾夕法尼亚州立大学,生物化学和分子生物学教授指出,这些病毒蛋白酶,因为他们的分裂能力,或减少,蛋白质,在感染细胞SARS-CoV-2复制至关重要。

“SARS-CoV-2产生蛋白质,称为多蛋白,从它的RNA基因组必须由这些蛋白酶裂解成单个蛋白质以有序的方式形成的功能开始病毒复制病毒酶和蛋白质一旦进入细胞,”村上解释道。“如果你抑制一种蛋白酶,SARS-CoV-2进一步传播的感染者可以停止了。”

结果今天(2月25日)发表在《生物学通讯。

团队设计了一个试验来快速识别Mpro和PLpro蛋白酶抑制剂活人体细胞。

“虽然其他分析,我们设计了新颖的试验,以便进行活细胞,这使我们能够同时测量抑制剂的毒性对人类细胞,”何塞说。

研究人员用他们的试验测试库的64种化合物,包括艾滋病毒和丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂;半胱氨酸蛋白酶,它发生在某些原生动物寄生虫;和dipeptidyl肽酶,人工酶参与2型糖尿病——抑制Mpro或PLpro的能力。从64种化合物,研究小组发现影响Mpro十一活动和五个影响PLpro活动基于截止的蛋白酶活性降低50% 90%的细胞生存能力。

副教授Anoop时称,研究生物化学和分子生物学教授,监控使用生活共焦显微镜的活性化合物。

“我们设计了实验如果影响蛋白酶的院子,你会看到荧光在细胞的某些地区,“Narayanan说。

接下来,团队评估16 PLpro Mpro抗病毒活性的抑制剂对SARS-CoV-2病毒在人体细胞生活在BSL-3设施,伊娃·j·佩尔ABSL-3宾夕法尼亚州立大学先进的生物研究实验室,发现其中8人对SARS-CoV-2抗病毒活动存在剂量依赖的相关性。具体地说,他们发现,Sitagliptin Daclatasvir抑制PLpro, mg - 101、盐酸Lycorine奈非那韦甲磺酸抑制Mpro。其中,研究小组发现,mg - 101也阻碍了病毒”年代感染细胞的能力通过抑制蛋白酶处理的蛋白质。

“我们发现,当这些细胞被使用选定的抑制剂,mg - 101病毒的影响”年代进入细胞,”纳拉亚南表示。

此外,研究人员发现,治疗细胞Mpro和PLpro抑制剂有添加剂的抗病毒效果,提供更大的抑制SARS-CoV-2复制。

“在细胞培养中,我们表明,如果你把Mpro和PLpro抑制剂,有更强的影响病毒不增加毒性,”何塞说。“这组合抑制是高度有效的。”

调查的机制mg - 101抑制Mpro蛋白酶的活性,科学家,包括Manju独角鲸,博士后学者在生物化学和分子生物学,使用x射线晶体学来获取高分辨率与Mpro mg - 101在复杂结构。

“我们能够看到mg - 101与Mpro的活性部位,交互”说独角鲸。“这抑制剂模仿多元蛋白质和结合蛋白酶以类似的方式,从而阻碍蛋白酶从绑定和削减多蛋白,这是一个病毒的必不可少的一步”复制。”

村上补充说,“通过理解mg - 101复合活性部位结合,我们可以设计新化合物可能更为有效。”

事实上,团队在设计新化合物的过程中是基于他们由x射线结晶学的结构。他们还计划测试组合药物,他们已经证明是有效的在小鼠体外。

尽管SARS-CoV-2的科学家们研究了三角洲的变体,他们说这些药物可能会对买卖和未来的变种,因为他们的目标部分有效的病毒不太可能显著变异。

“广谱抗病毒药物的开发与广泛的冠状病毒传播的终极治疗策略和新兴冠状病毒感染,”何塞说。“我们的研究表明,再利用一些fda批准的药物在抑制Mpro的活动展示效果和PLpro可能是一个有用的策略对抗SARS-CoV-2。”

参考:Narayanan,独角鲸M, Majowicz SA, et al .识别SARS-CoV-2抑制剂针对Mpro和PLpro使用in-cell-protease化验。Commun杂志。2022;5 (1):17。doi:10.1038 / s42003 - 022 - 03090 - 9

本文从以下转载材料。注:材料可能是长度和内容的编辑。为进一步的信息,请联系引用源。