结构分析揭示了下一代DREADDs

为了更全面地了解疾病出现在大脑中,科学家必须解开复杂的神经元传递信息方式(化学或电)神经细胞的复杂网络。一种方法是通过使用一个工具叫DREADDs,代表D的结果Receptors一个ctivated由D的结果D地毯。

当引入一个神经细胞或神经元,DREADDs就像一个专门的锁,只能当一个关键——合成设计药物的形式,融入锁。DREADDs可以使研究人员能够打开或关闭特定的细胞功能检查组神经元电路更精确。(参见动画)

现在,马里兰大学医学院的研究人员和他的同事在北卡罗莱纳大学教堂山分校(UNC)公布了这些DREADDs的结构,将为创建下一代的这些工具。这一步最终将使他们更接近一个难以捉摸的目标——了解脑部疾病的基础,如精神分裂症、药物滥用、癫痫、阿尔茨海默氏症,为了发展更有效的药物来治疗。

研究小组在最近一期的《》上发表他们的发现自然。

“这些发现提供原子清晰DREADD受体绑定到药物的性质,造成所有这些技术融合的高潮在正确的地点和正确的时间,”研究报告的作者说乔纳森·费伊博士生物化学和分子生物学助理教授UMSOM。“这些知识将使这个工具进一步完善和优化。我们以前有限如何升级他们的设计,因为我们没有完全理解他们如何在结构水平。”

现在世界各地的数以百计的实验室使用DREADD工具,开发在UNC。科学家设计这些受体蛋白的反应只有设计独特的药物,药物的惰性,因为他们只绑定到DREADD蛋白质受体。

在这个新的研究中,研究人员使用一种新的成像技术,被称为低温电子显微镜,以确定DREADD受体的药物的分子结构。这个过程flash-freezes DREADDs,不形成传统的冰晶,而是创建一种泥浆,允许一些运动的分子。这种技术允许研究人员确定DREADD的结构当其他年长的分子成像方法失败了。研究人员观察到抑制(关闭细胞功能)或刺激(打开细胞功能)DREADD受体绑定到两个不同的设计师药物。

研究人员还比较自然的结构DREADDs源自的大脑受体DREADDs大有不同。原始的大脑受体神经元的细胞膜中发现,传统上结合分子参与学习和记忆。通过改变两个天然受体的构建块,工程DREADD受体结合好自己的laboratory-designed药物而不是原始记忆分子—他们通过实验可视化过程。

”这种成像技术,我们可以看到的基因变化DREADDs开放的空间记忆分子通常绑定,允许新的设计师药物滑。我们可以看到空间的形状改变,导致新药适合更好的原因,”费伊博士说。

类的受体DREADDs起源往往是许多治疗的目标。然而,各种药物结合几种受体或激活其他意想不到的方式。结果可能是一个有益的影响,也会导致副作用。

”,因为这些设计师药物的精确的方式在DREADDs绑定具体地说,它可能是可能的,研究人员将有一天最终开发靶向治疗对于许多其他类似的受体没有大的和不愉快的副作用,”UMSOM院长说马克·t·Gladwin MD医学事务副总裁马里兰大学巴尔的摩,约翰·z和作者k·鲍尔斯特聘教授。

参考:黄张年代,阿甘RH, XP, et al .选择性激活的分子基础DREADD-based chemogenetics。自然。2022,612 (7939):354 - 362。doi:10.1038 / s41586 - 022 - 05489 - 0

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