结构生物配合计算设计创建抗癌剂

保罗谢勒研究所研究员PSI和意大利理工IIT已经开发出一种新颖的禁用物质在细胞骨架蛋白,导致细胞死亡。通过这种方式,这种类型的物质可以预防,例如,肿瘤的生长。为此,研究人员结合结构生物学方法的计算设计活动代理。这项研究发表在《华尔街日报》《应用化学国际版。

细胞骨架,也称为细胞骨架,弥漫在我们所有的细胞蛋白质结构线型的动态网络。它使细胞形成,艾滋病在细胞蛋白质的运输和更大的组件,并在细胞分裂中起着至关重要的作用。中央构建块是微管蛋白的蛋白质。它安排成的管状结构,微管丝。

活跃的代理连接到细胞骨架是最有效的抗癌药物之一。他们阻止微管蛋白,从而防止肿瘤细胞分裂。PSI的研究人员,在与意大利热那亚的理工学院的合作,已经开发了另一个强大的物质禁用微管蛋白。将其称为“Todalam”。

“Todalam阻止微管蛋白安排本身微管丝的形式,”第一作者Tobias Muhlethaler解释说,联合设计和研究的物质作为他的博士研究PSI的一部分。“蛋白质仍仿佛冻结在一个不适合微管的结构。”

合理设计

通常有两种不同的方法来开发新药物,研究人员可以测试一个巨大的分子数鱼的出现有前途,或者他们可以专门设计化学分子,达到预期的效果。常设调查小组委员会和理工学院的研究人员选择了第二路径,这通常是更加困难。

在这样做,他们能够建立自己的基础,研究他们已经在微管蛋白,分子可以在码头坐落的地方尤其好。这些所谓的绑定的口袋,他们发现27。此外,研究人员鉴定出56碎片,绑定到这些网站。这项工作也已经在早些时候发表的《应用化学国际版。

在当前的研究中基于这个工作之前,研究人员最初选择的一种新发现的微管蛋白绑定的口袋里。他们的结构计算设计结合使用三个分子片段,而优先码头在这一点上,成一个单一的化合物,然后在实验室合成它。”通过这三个片段组合到一个分子,我们希望增强效果,自从新分子填充绑定口袋更好,”米歇尔·斯坦梅茨说,生物分子研究的实验室主管PSI。

使用测量SLS瑞士光源,研究人员检查看看分子实际上符合绑定的口袋里。两个进一步的周期,提高了物质,直到他们到达Todalam。”相对简单的化学,我们设法得到一个有效的化合物,“骄傲的安德里亚Prota说,一个科学家斯坦梅茨组与Muhlethaler紧密合作。

简单的化学结构

在细胞培养中,研究者证明Todalam杀死细胞。难怪,因为微管蛋白是生命必不可少的。“更好的物质结合关键站点在微管蛋白,细胞越有毒,”斯坦梅茨解释说。这使得Todalam开发一种药物有前途的起点。

目前细胞骨架抑制剂在临床使用天然物质有大型、复杂的结构,因此很难合成。新开发化合物Todalam,另一方面,可以在实验室中产生一个简单的化学合成。”这也意味着大量产生的化合物可以相对轻松,”斯坦梅茨压力。

参考:Muhlethaler T,米兰L,马丁内斯是的,等。设计合理独特的一种新颖的微管蛋白抑制剂的作用机制。Angew。化学。Int。。2022年。doi:10.1002 / anie.202204052

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