结构和功能对埃博拉病毒第一次fda批准的药物发现

La Jolla免疫学(LJI)研究所的科学家们已经发现了第一个的结构和功能fda批准的治疗为扎伊尔ebolavirus(埃博拉病毒)。

Inmazeb (REGN-EB3),由Regeneron, three-antibody鸡尾酒旨在针对埃博拉病毒糖蛋白。药物在2020年10月首次批准临床使用,但其确切的作用机制仍不清楚。

在最新一期的封面故事细胞宿主和微生物、LJI研究者提供一个高分辨率三维结构的三抗体结合埃博拉病毒糖蛋白(发射埃博拉病毒感染的病毒蛋白)。模型揭示了新的药物和病毒信息,以及它们的交互对抗感染和防止未来的病毒突变。

“在这之前,我们有一个一般的药物在做什么,但我们不知道如何,”说总裁兼首席执行官LJI艾丽卡•蓝宝石,博士学位。曾担任这项研究的资深作者。“我们现在知道哪些特定的氨基酸抗体闭锁以及他们的绑定如何影响病毒糖蛋白上。”

新的研究还显示了潜在的Inmazeb治疗Ebolavirus的其他物种。

抗体的鸡尾酒是如何运作的吗

3.1埃,3 d结构最高分辨率图像的埃博拉病毒表面蛋白组装使用非对称重建。研究人员通过成像技术实现这个详细的视图称为低温电子显微镜(低温电子显微镜)。

“这就像让头部的蛋白质,”第一作者说Vamseedhar Rayaprolu,负责项目作为一个博士,博士后研究员LJI现在是在太平洋西北地区低温电子显微镜中心。“我们拍照的复杂冻结在所有不同的角度,然后缝合在一起得到一个3 d模型”。

由于这些图像,LJI小组立即发现不仅仅是毒品,而且关于埃博拉病毒本身。虽然埃博拉病毒糖蛋白的整体结构已经知道了一段时间,一个地区尚未有效建模β17-β18循环蛋白聚糖的帽子。

“这段通常是太软盘成像,”Rayaprolu说,“但抗体绑定到病毒时,他们把循环锁到位,我们终于捕捉它的位置和结构。”

团队然后证实药物的三抗体绑定不同的糖蛋白,重叠位置,最大化他们的有效性通过最小化冗余。

Atoltivimab (REGN3470)是特定的抗体结合β17-β18循环。当绑定,这种抗体可以作为一个信号来吸引免疫系统,萎靡不振的感染细胞通过效应器功能被杀。

第二抗体,称为odesivimab (REGN3471),结合氨基酸的糖蛋白受体结合部位,防止病毒依附于人体细胞。

第三个抗体,称为maftivimab (REGN3479),结合和融合扭曲糖蛋白的内部循环,该病毒本身需要开车进入细胞。研究人员还发现证据表明maftivimab可能在未来有价值的治疗方法对其它类型的Ebolaviruses。

战斗不止一个病毒

“像SARS-CoV-2,埃博拉病毒已经改变随着时间的推移,成为不同于最初的病毒,“说研究合作者罗伯特•戴维博士。教授在国家新发传染病实验室(NEIDL),波士顿大学的Chobanian & Avedisian医学院。戴维指出,埃博拉病毒并不是唯一的危险更大的丝状病毒科的成员。这个家庭包括Ebolavirus密切相关的物种,如苏丹Ebolavirus (2022年爆发的苏丹ebolavirus在乌干达造成至少55人死亡)和更多的远亲马尔堡病毒。

通过一系列逃避研究由研究合作者在戴维的实验室在Regeneron,研究小组发现,Inmazeb可能防止一些病毒Ebolavirus丝状病毒属,包括苏丹ebolavirus。

关键似乎maftivimab抗体。Maftivimab的目标,融合病毒糖蛋白的内部循环,在这些Ebolaviruses是守恒的。这意味着循环结构没有改变显著,尽管其他地方的病毒变异。

“我们发现,总体而言,抗体在Inmazeb可以有效对抗病毒密切相关,”戴维说。“但更远亲物种,如马尔堡,需要做更多的工作制定一个新的抗体鸡尾酒。”

也可以Inmazeb战斗新的埃博拉病毒变异?研究人员发现在所有三个antibodies-Ebola病毒的存在经历十轮的复制和多个突变部分逃脱药物的影响。相比之下,单独使用任何一个抗体导致逃避突变在只有一个或两个段落。

这一发现表明,对变异Inmazeb可以提供持久的免疫力。小说的新发现也可能引导发展更广泛的抗体药物目标糖蛋白或有效。

“我们现在了解的微妙变化不同抗体的着陆地点的影响函数,“Rayaprolu说。“这告诉我们或多或少有效的免疫反应之间的区别。”

“知道确切位置的药物接触病毒的帮助我们预测是否可能仍工作在一个新的病毒变种,“蓝宝石补充道。“这些方法和见解从我们的研究合作者将积分的发展下一代疫苗。”

参考:Rayaprolu V,富尔顿BO, Rafique et al . Inmazeb鸡尾酒和结构阻力埃博拉病毒逃脱。细胞宿主细菌。2023年。doi:10.1016 / j.chom.2023.01.002

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