侵袭性儿童脑瘤研究揭示潜在的治疗途径
研究人员密歇根大学Rogel癌症中心已经确定了一种新的治疗方法来治疗一种侵略性的儿童脑癌，使用已经批准的治疗癌症的疗法。
“我们的发现有立即转化的潜力，这是非常令人兴奋的，”该研究的资深作者说玛丽亚·卡斯特罗博士施耐德大学神经外科教授，密歇根医学院细胞与发育生物学教授。
该团队开发了一种名为H3.3-G34的组蛋白突变的儿童胶质瘤小鼠模型。大约一半的脑癌患儿都有这种突变。小鼠模型使研究人员能够在功能性免疫系统存在的情况下研究肿瘤的生物学，揭示了长期生存的前景．
带有H3.3突变的肿瘤在修复DNA的方式上存在缺陷。这意味着肿瘤对放射治疗更敏感，这是一种通过破坏DNA起作用的治疗方法。放疗联合手术治疗已成为小儿高级别胶质瘤的标准治疗方法。
这一发现还表明，通过将辐射与一种小分子抑制剂配对来协同作用，这种抑制剂甚至进一步削弱了DNA损伤反应。他们在人类细胞培养和小鼠中使用帕米帕里布进行了测试，帕米帕里布是一种PARP抑制剂，已被证明可以穿过血脑屏障。
“如果我们将抑制DNA修复的小分子与放疗结合起来，辐射就会变得更有效。我们发现这种方法不仅提高了小鼠的中位生存率，而且还为我们提供了长期的幸存者，”卡斯特罗-洛温斯坦实验室的博士后圣地亚哥·哈斯博士说。Haase是这篇论文的第一作者，发表在临床研究杂志．
更重要的是，当研究人员将另一种肿瘤注射到接受联合治疗并长期存活的小鼠体内时，80%的小鼠能够在没有任何额外治疗的情况下消除新肿瘤。这表明免疫记忆对预防癌症复发至关重要。
“这很关键，”卡斯特罗说。“这种特殊的肿瘤通常可以通过手术切除。但大约一年后，肿瘤又复发了，这就是杀死病人的原因。通过将辐射与抑制DNA修复的小分子相结合，我们不仅消除了原发肿瘤肿块，而且还利用免疫记忆来保护这些动物免受肿瘤复发。这是一个重要的考虑。”
之前的一项临床试验在儿童高级别胶质瘤中测试了一种不同的PARP抑制剂，但由于反应不良而停止。研究人员观察了使用的抑制剂韦利帕里布，发现它在穿过血脑屏障方面不如帕米帕里布有效。此外，它在杀死肿瘤细胞方面效果不佳。当在动物模型中进行测试时，它并没有与辐射联合提供生存益处。该试验也没有根据基因突变选择患者。
“这是精准医疗如何发挥作用的一个很好的例子。当我们可以对肿瘤进行分子分析时，它可以告诉我们针对肿瘤细胞所蕴含的突变采取什么样的治疗方法。一种方法不能适用于所有人。佩德罗·洛温斯坦，医学博士，博士他是密歇根医学院神经外科学院教授、细胞与发育生物学教授。
更进一步，研究人员还观察到了细胞质中细胞核外的DNA片段，这是一种不寻常的现象，表明病毒感染或细胞损伤。在研究过程中，他们发现细胞质中的DNA会刺激一种名为STING的途径，这是免疫系统的警钟，表明有问题。
卡斯特罗说:“STING通路在这些肿瘤细胞中被激活，这表明我们可以从另一个新的治疗角度来治疗这些肿瘤，这种肿瘤正在阻断STING通路。”
将STING激动剂与辐射结合，使60%的治疗小鼠获得了长期生存和免疫记忆。
H3.3突变通常在儿科癌症患者中进行筛查。此外，所有测试的疗法都已获得FDA批准。研究人员目前正致力于将他们的发现转化为两项临床试验，一项是用辐射测试帕米帕里布，另一项是用辐射测试STING激动剂。
参考:王志强，王志强，等。在儿童高级别胶质瘤模型中，H3.3-G34突变损害DNA修复并促进cGAS/ sting介导的免疫应答。J临床投资．2022; 132(22)。doi:10.1172 / JCI154229
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