从黄蜂毒分子合成杀菌功效

科学家领导的研究小组在佩雷尔曼医学院的宾夕法尼亚大学设计新的强力抗菌分子从有毒蛋白质黄蜂毒中找到。团队希望发展成新的分子用来杀菌药物,考虑一个重要的进步越来越多的抗生素耐药细菌可引起败血症和肺结核等疾病。

在这项研究中,在今天公布《美国国家科学院学报》上,研究人员改变高毒性较小的蛋白质来自一个共同的亚洲黄蜂物种,Vespula lewisii,韩国的黄色外套黄蜂。改变增强分子杀死细菌细胞的能力,大大降低其损害人体细胞的能力。在动物模型中,科学家们表明,这个家庭的新的抗菌分子由这些改变可以保护小鼠免受致命的细菌感染。

有迫切需要新的药物治疗细菌感染,尽可能多的循环已经开发出一种抗老药细菌物种。美国疾病控制与预防中心估计,每年将近三百万的美国人感染了耐抗生素细菌,超过35000人死亡。全球问题是更糟:脓毒症,一个致命的广泛的细菌感染,引起发炎等综合症被认为是约占全世界五分之一的死亡直到2017年。

“迫切需要新的抗生素来治疗耐药感染的不断增加,和毒液是一个尚未开发的新的潜在的药物来源。我们认为venom-derived分子如我们工程的在这个研究是有价值的新抗生素的来源,”研究高级作者。塞萨尔·德·拉博士说,总统在精神病学助理教授,微生物学,在宾夕法尼亚大学和生物工程。

De la一起和他的团队开始一个小蛋白质,或“肽”,叫mastoparan-L,毒液的一个关键因素Vespula lewisii黄蜂。Mastoparan-L-containing毒液通常不是危险的人类小剂量由黄蜂叮咬,但它非常有毒。它破坏了红细胞和触发器的一种过敏/炎症反应,在易感个体可能会导致一个致命综合征称为anaphylaxis-in血压下降和呼吸变得困难或不可能的。

Mastoparan-L (mast-L)也闻名中度毒性细菌物种,使其潜在的起点工程新的抗生素。但是仍有一些未知,包括如何提高其抗菌性能,以及如何让人类安全。

团队的数据库搜索数以百计的已知抗菌肽和发现了一个小地区,所谓的五肽的主题,这是与强烈的活动对细菌有关。研究人员然后用这个主题来取代部分mast-L的一端,被认为是人类细胞毒性的主要来源。

在关键的一组实验中,研究人员把小鼠mast-MO几个小时后感染他们否则致命,sepsis-inducing细菌的菌株大肠杆菌或金黄色葡萄球菌。在每个测试抗菌肽保持80%的治疗小鼠活着。相比之下,老鼠接受mast-L不太可能为了生存,并显示严重有毒副作用,当处理高doses-doses mast-MO没有造成明显的毒性。

mast-MO的效力在这些测试中也似乎与现有抗生素如庆大霉素和imipenem-for需要哪些替代品由于耐药菌株的传播。

De la一起和他的同事们在研究中发现,mast-MO杀死细菌细胞通过其外膜porous-which还可以提高流行性流感减毒活疫苗抗生素渗透的能力召唤抗菌白血细胞的细胞。同时,mast-MO似乎挫伤的有害immune-overreaction在某些细菌感染会导致严重的疾病。

研究人员制造了许多变体mast-MO和发现一些似乎显著增强抗菌效力与人体细胞没有毒性。他们希望开发一个或多个这些分子的新抗生素和他们期望在将来采取类似的方法将其他毒素转化为有前途的抗生素的候选人。

“我们在这项研究中使用的原则和方法可以被更广泛地应用,以便更好地理解immune-modulating和抗菌肽分子的性质,并利用理解做出有价值的新疗法,”de la一起说。

其他合作者研究co-first作者Osmar席尔瓦和马塞洛•托雷斯;Jicong曹,伊莱恩·阿尔维斯,Leticia罗德里格斯,Jarbas Resende卢西亚诺辽、威廉·波尔图,伊莎贝尔Fensterseifer盖,和奥克塔维奥弗朗哥。

资金是由宾夕法尼亚大学医学研究所的糖尿病,肥胖和新陈代谢;宾夕法尼亚大学心理健康艾滋病研究中心;“保护和Fundacao de尽管做Estado de戈亚斯。

参考:陆TK,佛朗哥OL, de la Fuente-Nunez c再利用从黄蜂毒肽毒素antiinfectives双重抗菌和免疫调节特性。PNAS。2020;doi:10.1073 / pnas.2011912117

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