针对膜结合致癌蛋白

外周膜蛋白有暂时的特殊性与细胞膜结合,一个必要步骤能够履行他们的生物功能。要做到这一点,某些酶,催化脂质修饰来采取行动。这个过程称为”棕榈酰化”。这些蛋白质变异,成为致癌,如RAS蛋白,负责约三分之一的癌症。为了理解棕榈酰化的工作方式,用它来治疗目的,日内瓦大学的科学家们(UNIGE),瑞士,开发了一种新的工具来可视化这一过程在活细胞。他们已经表明,与被认为的相反,在高尔基体棕榈酰化不仅是可能的,通常的网站对蛋白质加工和交付,而且地方蛋白质必须采取行动,如等离子体膜。这一发现,阅读杂志自然通讯铺平了道路,创新药物研发策略目标精确膜绑定,因此活动——致癌蛋白。

棕榈酰化由脂肪酸引入特定的蛋白质的他们能够绑定到细胞膜。这种机制是由精确的规则,这取决于每种类型的蛋白质的序列,以及专门的酶的存在。直到现在,科学界认为棕榈酰化的外周膜蛋白在细胞内只能发生在一个地方,高尔基体。

“事实上,这些蛋白质在细胞胞液-液生产,然后“游”到高尔基体,他们在哪里修改被运送之前,他们需要采取行动,“冈萨洛索利斯解释说,研究人员在细胞生理和代谢UNIGE医学院,和作者的工作。“尽管如此,我们提出当地棕榈酰化的可能性,而不通过高尔基体。如果这是真的,它打开了全新的干预机制的可能性。”

观察和操纵蛋白质

为了验证这个假说,弗拉基米尔•Katanaev领导的研究小组教授的细胞生理和代谢和转化研究中心的在Onco-Haematology UNIGE医学院,专注于一种叫做Gαo的蛋白质,通常位于质膜和高尔基体。

使用的方法是全新的:“我们把palmitoylating酶在细胞完全不同的隔间,核膜,”冈萨洛索利斯解释说。“Gαo招募核膜,允许我们识别特定的酶,这种酶palmitoylates他们。我们因此证实,这个过程可以发生在网站所需的蛋白质。”

与通常的生化方法相反,弗拉基米尔•Katanaev和他的团队开发的工具,他们叫SwissKASH,也是第一次来保持细胞存活和允许动态过程的观察。“直到现在,没有替代破坏细胞,“弗拉基米尔Katanaev说。“我们的方法还可以确定哪些蛋白质反应的酶,这是至关重要的,如果我们想控制机制的治疗目的。”

一种新药的目标

几个外围膜蛋白,特别是Gα和RAS蛋白亚基蛋白质,容易突变,从而获得积极的致癌潜力。致肿瘤性取决于他们的能力与质膜;棕榈酰化起着关键的作用在一个健康的细胞转变成癌。

“抑制酶诱发棕榈酰化,阻止致癌蛋白绑定到质膜,可以缓和其致病性,”冈萨洛索利斯指出。“我们可以想象阻塞这个特定的反应没有整个系统失去平衡。”The scientists will now aim at automatizing this methodology to study the effect of a whole series of pharmaceutical products on the palmitoylation of selected oncoproteins, as well as testing their toxicity on the whole cell.

参考:索利斯医生,Kazemzadeh Abrami l . et al .本地和substrate-specific S-palmitoylation决定Gαo的亚细胞定位。Nat Commun。2022;13:2072。doi:10.1038 / s41467 - 022 - 29685 - 8

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