靶向端粒酶:难治性黑色素瘤的治疗策略

根据Wistar研究所发表的研究结果，针对端粒酶可以有效地杀死nras突变的黑色素瘤细胞，当该策略与线粒体功能抑制剂配对时，其影响进一步增强致癌基因．

“许多黑色素瘤患者并没有从新的治疗方案中受益，或者因为耐药性而经历疾病进展。我们的研究推动了对治疗nras突变黑色素瘤的新治疗策略的探索，这种黑色素瘤对大多数治疗方法具有高度耐药性，并且与预后不良有关，”Wistar分子与细胞肿瘤发生项目助理教授、首席研究员Jessie Villanueva博士说。

Villanueva说，针对NRAS以及Ras家族的其他致癌基因已经被证明是极具挑战性的，研究人员已经求助于在NRAS突变癌细胞中寻找可以提供替代治疗靶点的漏洞。

编码端粒酶催化亚基的TERT基因的调节元件突变在70%以上的黑色素瘤中被发现。端粒酶是一种在复制过程中保护染色体末端完整性的酶，是癌症治疗的一个有希望的靶点，因为它在大多数正常成年细胞中不存在，而在恶性细胞中被激活则允许持续的细胞分裂。

Villanueva说:“我们将突变NRAS的存在与TERT表达联系起来，并表明NRAS突变黑色素瘤细胞高度依赖端粒酶。”“我们还证明了通过诱导端粒功能障碍来利用这种依赖性的治疗价值，这导致了NRAS突变细胞的细胞死亡，而不是不表达端粒酶的正常细胞的细胞死亡。”

Villanueva和同事研究了NRAS缺失对NRAS突变黑色素瘤细胞基因表达的影响，重点研究了调控增殖的基因。他们观察到TERT的表达明显下降。然后，他们通过TERT基因沉默抑制端粒酶活性，或通过端粒酶底物6-硫代dg诱导端粒功能障碍;这两种干预都导致了广泛的细胞死亡和DNA损伤。他们还观察到与线粒体功能有关的几种酶的表达增加，线粒体是一种用来产生能量的细胞器，这表明，在端粒功能障碍后，细胞会产生一种适应性代谢反应，帮助它们应对损伤。

Villanueva实验室的研究助理、该研究的第一作者Patricia Reyes-Uribe说:“我们想知道，抑制线粒体功能是否可以与端粒功能障碍的抗黑色素瘤作用协同作用。”“我们发现线粒体抑制剂gamitrinib在NRAS突变肿瘤细胞中选择性地增强TERT耗尽或6-硫代dg的细胞毒性作用。”

这些观察结果在nras突变黑素瘤小鼠模型体内重现，表明gamitrinib和6-硫代dg联合使用可减小肿瘤大小并大大延长生存期。

Villanueva补充说:“我们的工作提供了原理证明，我们可以通过开发同时损害端粒酶和阻断适应性耐药机制的联合疗法来成功解决耐药性问题。”

本文已从材料所提供的威斯塔研究所．注:材料的长度和内容可能经过编辑。如需进一步信息，请联系所引用的来源。