团队综合分子共同抗凝药物的抑制效应

一项研究由先进化学研究所的研究人员从西班牙加泰罗尼亚(IQAC-CSIC)国家研究委员会(CSIC)发现并合成了分子抑制最常见的抗凝药物的效果。这种药物对于治疗病人血栓的风险是非常有用的,但是在许多场合有必要阻止其行动当患者面对手术干预,以避免无法控制的出血。这些分子的两个测试,效果很好,与老鼠化验,可以作为药物设计的第一步。这些结果已经获得专利,发表在《药物化学》杂志上(ACS)。

概念证明于2018年出版的一个炎热的报纸杂志《应用化学国际版中,研究人员使用动态组合化学(DCC)系统,实现了一个简单的分子,抑制体外肝素的影响,使用最广泛的抗凝药物。在这部作品中,伊格纳西奥·阿方索领导的研究小组,从加泰罗尼亚的先进化学研究所,为更广泛的筛选使用相同的方法,这使得他们发现分子具有更大的潜力,在体外和体内小鼠进行测试。“凝血试验表明,优化的老鼠与潜在使用肝素分子是强大的解毒药物逆转”,研究者解释说。

肝素是广泛应用于临床,主要作为抗凝剂,但也是一种抗病毒和抗癌剂。此外,它的使用一直重振与covid-19更加流行,因为它是目前用于预防治疗血栓产生冠状病毒患者和孕妇。“虽然它是最常见的一种抗凝药物,它不是自由的危险,必须有一个高效和各种电池的解毒剂,“阿方索说。

“肝素治疗患者中是很常见的血液凝块的风险。但是,在某些情况下有过敏反应或过量,导致显著的外观瘀伤甚至不可控出血”,强调了研究人员。“这是尤其重要的患者在肝素治疗需要紧急或意外手术(例如,在严重创伤或心血管事故)。在这些情况下,抑制肝素在血液中循环是至关重要的,以避免并发症由于大出血”,阿方索补充道。

硫酸鱼精蛋白目前存在的解药中和肝素的作用,但它是一种高分子量的药物,因此它可以有缺点。到目前为止,市场上没有小分子,抑制肝素的抗凝作用。“基于小分子肝素解毒剂的搜索仍然是一个挑战由于阴离子多糖的理化性质,“阿方索说。

在这部作品中,基于动态组合化学方法被再次使用,相结合的选择、分子识别和准备为一个特定的应用程序在一个单一的过程中,加快开发新功能的化合物。有限的肝素分子的结构信息和异构性使它成为一个很好的候选人模型在动态组合化学,因为这种方法不需要目标分子的结构的详细知识。

“这项研究的结果强调这种方法的成功。此外,一个优秀的筛查结果之间的相关性和肝素抑制体外酶化验发现,从一个小分子具有良好的活动的集合。从这个电池的分子,其中两个显示更好的体外活动比在2018年获得的,因此,进行体内,”,获得优异成绩,研究者解释说。“这项研究代表了一个明确的验证我们的方法,“阿方索总结道。

因此,动态组合化学方法被证明是一个非常强大的工具,发现新的里程碑在未来药物发展,传统方法已经发现很难成功。

参考:佩雷斯Carbajo D, Y, Guerra-Rebollo M,屁股E, Bujons J,阿方索的动态组合优化在体外和在活的有机体内肝素解毒剂。J地中海化学。2022年。doi:10.1021 / acs.jmedchem.1c02054

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