工具包使更安全、更有效的治疗性细胞
基于工程免疫细胞疗法最近成为一个有前途的治疗癌症的方法。与传统药物相比,工程免疫细胞的能力更精确和复杂的检测和消除癌细胞。
尽管他们承诺,细胞治疗仍然面临重要的限制,包括毒性和他们可以攻击健康细胞的可能性。此外,科学家们没有一个好的处理如何修改现有治疗细胞扩大他们的应用程序或更好地控制他们的活动。
为了克服这些限制,研究人员在格莱斯顿学院和加州大学旧金山分校进行了系统分析的分子构建模块用于工程师治疗细胞。他们的工作,发表在杂志上细胞,导致全面的规则设计治疗细胞特异性和安全性,改善细胞疗法的最终定制。
“我们已经确定了原则极大地促进治疗的工程细胞更敏感,精度,和安全比之前是可能的,”科尔说Roybal,博士,副教授在加州大学旧金山分校的微生物学和免疫学格拉德斯通学院和附属研究员Gladstone-UCSF基因免疫学研究所的核心成员,帕克癌症免疫疗法研究所研究员、该研究的资深作者。”我们的工作将为生物医学研究人员提供的工具包指导一系列编程的细胞治疗他们的目标和他们的治疗活动。”
建设一个更好的受体
大多数治疗细胞的核心是一个称为受体分子。受体是大型跨细胞的外膜蛋白。外部分识别特定的目标(例如蛋白质表面上的癌细胞),讲述了自己内心的部分细胞如何在承认这一目标。工程师一个治疗性细胞的一个方法是插入在cell-often免疫细胞称为T细胞所合成受体由拼凑片段已知的受体。
这种方法被用来创建CAR-T细胞,它已被证明非常有效的消除某些类型的血液癌症。CAR-T细胞港“嵌合抗原受体”(汽车)是基于在T细胞受体通常发现。
从不同的骨干,Roybal之前开发的一个叫synNotch受体可以直接T细胞更好地识别和杀死实体肿瘤。因为这个早期阶段研究,Roybal的实验室显示如何使用synNotch结合汽车发展新一代的细胞治疗卵巢癌和间皮瘤。synNotch受体使科学家能够精确地控制治疗T细胞是活动的时间和地点。
“这些聪明的细胞疗法可以释放强大的治疗疾病的活动现场准确,提高治疗的疗效和减少致命毒性的机会中看到病人,“Roybal说。
然而,原始synNotch受体部署在人类细胞治疗是困难的。首先是笨重的,这使得它很难插入人体细胞。另一方面,它的一些部件来自老鼠,酵母,和病毒而不是人类受体,这可能导致免疫抑制的基因工程细胞一旦引入一个病人。
“基因工程细胞有可能操作更聪明比传统的小分子和生物制剂治疗。”
科尔ROYBAL博士
了解他们可以防止和消除synNotch受体不失其理想的特性,Roybal团队系统交换各种受体的部分。插入修改人类T细胞受体后,科学家们对他们的识别能力目标和激活预期响应。
“具有挑战性但有趣的壮举就是弄清楚如何不同部分已知的受体功能,这样我们就可以把这些碎片,把它们重新在新颖的方式来满足我们的设计规范,”雷蒙德·刘说,博士,该研究的第一作者、博士后Roybal的实验室。
最后,团队产生一个受体称为SNIPRs目录,这是足够小的工程进入人类细胞。他们也只从人类受体片段,甚至可以检测和应对少量的目标。此外,SNIPRs可以适用,这样细胞的活动,港口不仅杀死靶细胞,但也可以提供特定的疾病分子精确位置。
“理解规则的设计允许我们构建受体,受体更有效,也更适合临床翻译,“Iowis朱说,研究生在Roybal实验室和其他这项新研究的第一作者。
一个新一代的细胞疗法的平台
研究人员下一步优化评估的能力,这些受体清除肿瘤白血病小鼠模型,间皮瘤和卵巢癌。
减少非目标细胞死亡的可能性,他们结合SNIPR用来识别一个分子在肿瘤汽车肿瘤受体调到另一个分子。此外,他们生产的汽车受体依赖SNIPR受体的激活。这种方式,只有细胞携带synNotch和汽车的目标受体将被杀死,而细胞携带不会只有一个目标。
在每一个他们测试的三种类型的癌症,这两步定位策略导致了比可以实现选择性消除癌细胞与受体,仅强调这种方法的承诺,以减少非目标毒性细胞疗法。
细胞疗法基于SNIPRs正在优化治疗卵巢癌、肾癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤在学术背景和一家名为阿森纳生物,由Roybal共同创立。
和癌症可能不是唯一的条件是可以用SNIPR-based细胞疗法治疗。
这种受体系统也适合增强抗炎免疫细胞治疗自身免疫的活性。此外,SNIPRs干细胞可以用于目标检测组织损伤或其他细胞类型和诱导组织修复或纤维化的逆转。
“基因工程细胞有可能操作智能疗法比传统小分子和生物制剂,“Roybal说。“我们希望我们的新受体系统将作为技术平台设计更安全,使科学家和临床医生有针对性的,和更有效的细胞疗法对癌症和其他疾病。”
参考:朱我,刘R,加西亚JM, et al。模块化设计程序合成受体的基因调控在细胞疗法。细胞。2022,185 (8):1431 - 1443. - e16天。doi:10.1016 / j.cell.2022.03.023
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