运输结构发现了抗癌药物的发展

圣裘德儿童研究医院的科学家和德州大学西南医学中心研究了结构和功能的转运体参与癌症和免疫。他们抓住六运输机的结构,包括绑定到一个抑制剂时,提供前所未有的深入了解它是如何工作的。研究结果,发表在细胞对药物研发的影响。

转运蛋白护送物质穿过细胞膜,这样他们就可以执行它们的功能。Sphingosine-1-phosphate (S1P)是一种重要的信号分子,调节免疫系统,血管形成,听觉功能和上皮和内皮细胞膜的完整性。艾滋病的进展,通过药物抗性和转移癌细胞的生存。

S1P分子是细胞内合成,但必须穿过细胞膜进行信号的职责。老处女同族体2 (Spns2)是一个S1P运输车;这种蛋白质在细胞的膜并打开向内,S1P结合,然后打开向外的细胞S1P发布。

研究表明,改变Spns2活动可以有抗癌疗效,炎症和免疫疾病。然而,Spns2的传输机制以及如何抑制尚不清楚。

“我们希望我们的结构信息将为发展铺平道路的改善,更具体的效能较高的小分子对Spns2在未来,“共同通讯作者说Chia-Hsueh李博士,圣裘德部门结构生物学。“我认为有巨大的潜在抑制Spns2运输车治疗。”

低温电子显微镜结构解释运输车是如何工作的

研究人员获得六Spns2低温电子显微镜(低温电子显微镜)结构,包括两个功能相关的中间构象(形状),连接 内(在一个细胞)和外部(在细胞外)面临的状态。研究结果揭示S1P运输周期的结构基础。

“我认为这些结果非常令人满意,因为捕捉特定运输车的主要构象是罕见的,”李说。“通过比较这些不同的结构,我们有一个非常详细的图片如何转运体捕获S1P信号分子。”

“我们使用低温电子显微镜捕捉这个运输机的结构,发现它移动S1P以外的细胞,“co-first作者沙赫巴兹•艾哈迈德博士,圣裘德 结构生物学。“我们还研究了抑制剂和结构提供了数据如何结合运输和街区活动。”

研究人员研究了如何Spns2结合抑制剂16 d,一个特定的小分子,表明很少有脱靶效应。研究人员发现,16 d锁Spns2停止运输活动的内部状态。艾滋病的发展工作先进Spns2 抑制剂。

“这实际上抑制剂街区内的蛋白质构象。蛋白质被阻塞时,它不能从内心过渡到上方,并且不能把信号分子从内到外的细胞,”李说。“此外,抑制剂物理块绑定的信号分子,因为他们都绑定到相同的空腔。”

细胞表面分子药物开发的一个有吸引力的目标。g蛋白耦合受体(GPCRs)是一种细胞表面蛋白质的目标三分之一的食品和药物管理局批准了治疗。作为细胞表面分子,转运蛋白可能有类似的药物开发的潜力。因此,了解它们的结构和功能有可能改善疾病的治疗产生重大影响。

”我们的工作揭示了原子的细节Spns2-mediated S1P运输周期,重要的是要了解这个信号鞘脂类循环在我们的免疫系统,”李共同通讯作者小春就说,博士,分子遗传学和生物物理学、德克萨斯大学西南医学中心。“有力的结构也有助于发展Spns2抑制剂,它可能导致癌症和自身免疫性疾病的治疗。”

参考:陈H,艾哈迈德,赵H, et al . Spns2-mediated sphingosine-1-phosphate运输结构和功能的见解。细胞。2023年。doi:10.1016 / j.cell.2023.04.028

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