自动跳闸LSD-Like分子在小鼠产生抗抑郁作用

科学家们设计的化合物,LSD的关键受体激活没有导致幻觉。单剂量产生强大的小鼠的抗抑郁和抗焦虑效果持续了两周。

这项研究出现9月28日,2022年自然,可能提供一种开发新类型的抗抑郁药更有效和更少的副作用比现有药物,这对许多患者不工作,每天必须采取。它代表了六年的努力成果的团队开始在加州大学旧金山UNC-Chapel希尔和耶鲁,后来扩展到杜克大学和斯坦福大学。

化合物是为了适应5 ht2a受体的主要目标致幻剂LSD和裸盖菇素蘑菇。5 -羟色胺受体也激活的天然激素,可调节情绪,认知和许多其他功能。

5 ht2a受体被认为扮演一个角色在精神分裂症和其他精神病,以及焦虑和抑郁,和大量的抗精神病药和抗抑郁药物阻断其活动。新的分子激活它,但在一个非常不同的方式比迷幻药。

最近的研究发现,当结合心理疗法,一个或两个高剂量的迷幻药裸盖菇素和MDMA可以产生重大的长期影响抑郁,焦虑和创伤后应激障碍。不知道是否这次旅行是必不可少的治疗,或者如果没有它可以开发药物缓解症状。

目前的研究提供了理清这些影响的可能性。尽管几十年来已经知道5 ht2a受体激活不同的信号通路在细胞,直到现在没有化合物选择性足以看到每个途径做了什么。

科研小组发现的受体可能会引发两个不同的通路,引起幻觉的途径和抗抑郁药物/抗焦虑。LSD激活第一个更多,而新的化合物激活第二个。

说:“受体就像天线布莱恩Shoichet博士,教授在加州大学旧金山分校药学院药物化学。“他们拿起化学信号,下游一堆东西在一个细胞被激活。”

Shoichet和其他团队并没有开始寻找分子可以用来制造新药的抑郁症。他们最初的目标是找到一种方法来筛选的分子称为tetrahydropyridine很难合成,因此缺席了虚拟图书馆,虽然普遍fda批准的药物。

但另一个团队成员,布莱恩·罗斯博士博士UNC-Chapel山,认为分子可能是一个有趣的方式来测试5 ht2b受体的功能,他一直在研究自1980年代以来随着5 ht2a。

“真的没有任何意义,药物像迷幻药,激活受体将直到裸盖菇素在治疗抑郁症和临床试验证明有显著效果,”他说。“真的镀锌我们感兴趣的,这基本上开始合作。”

罗斯,迈克尔·胡克杰出的北卡罗来纳大学医学院药理学教授,和其他团队成员最近解决5 ht2b受体的晶体结构。他们用这些结构模型5 ht2a直到罗斯集团5 ht2a的晶体结构。

化合物被选定的计算库的7500万名候选人。乔纳森•Ellman博士,化学的尤金·希金斯教授,耶鲁大学的药理学教授,合成。和加州大学旧金山分校,UNC,耶鲁团队优化工作了一年多。

“最后的分子比我们强100倍的开始,“Shoichet说,尽管他们还没有那么强烈的迷幻药。“动物他们很强大,比百忧解更强。”

团队扩大到测试设计师分子在老鼠中,添加威廉•疾病博士指导鼠标行为和神经内分泌分析核心设施杜克。他的实验室寻找头抽搐反应在老鼠迷幻活动的迹象。但是老鼠几乎扭动。

疾病的实验室老鼠穿过电池的测试,看看分子可以改善症状类似于人类的焦虑和抑郁。他们是非常有效的。

多年以后,作为科学实验已经开始到达一个发现的临床的承诺。这项工作是辅助的2700万美元的赠款Shoichet和罗斯在2020年收到美国国防高级研究计划局(DARPA)开发新精神药物。

团队的下一个项目将优化化合物,使其选择性足够用于临床试验。的方法已经被耶鲁、专利UNC-Chapel希尔和加州大学旧金山分校和许可Onsero,波士顿的启动。

一个关键问题将使得5 ht2b分子没有亲和力。药物,这种受体,如禁止减肥药食欲抑制剂,可引起心脏瓣膜病长期服用。受体也受到迷幻药,特别是LSD。

“我们不是寻找任何治疗,”罗斯说。“大量的工作之后,我们最终与这些非常有选择性的化合物。”

参考:

卡普兰,Confair DN,金正日K, et AL .定制库对接5-HT2A受体受体激动剂与抗抑郁药活动。自然。9月28日在线发表2022:1-10。doi:10.1038 / s41586 - 022 - 05258 - z

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