意想不到的绑定SARS-CoV-2和抗病毒药物之间的关系

科学家们发现新的、意想不到的行为当SARS-CoV-2 -病毒导致COVID-19遇到药物称为抑制剂,绑定到特定组件的病毒和阻止其繁殖的能力。

发表在《药物化学杂志》上,研究提供了重要的见解推进药物设计和药物再利用努力治疗COVID-19。

研究人员在美国能源部橡树岭国家实验室使用中子散射调查telaprevir之间的相互作用,药物用于治疗丙型肝炎病毒感染,SARS-CoV-2主要蛋白酶,酶负责使病毒繁殖。

他们发现不可预见的变化电荷的药物结合位点蛋白酶酶没有预测的流行的计算机模拟。

“我们发现这种特殊的蛋白质——SARS-CoV-2主要蛋白酶,很多研究人员正在研究通过计算方法,表现令人惊讶的方式,”主要作者丹尼尔·科内尔说。“我们的研究结果提供了重要的实验数据需要提高计算机建模,模拟更加接近现实。”

病毒繁殖通过将长链的蛋白质,几乎或多蛋白,由2000个氨基酸,必须切成小型连锁店的主要蛋白酶。找到一种有效的药物块或抑制蛋白酶的功能是至关重要的抑制病毒的复制,并蔓延到其他健康的细胞在体内。

在先前的研究中,研究小组使用中子和x射线散射来构建一个完整的地图的每个原子SARS-CoV-2蛋白酶酶。他们坐落地点药物抑制剂结合蛋白酶酶和映射的氢键网络蛋白酶在一起。他们也积极的位置决定的,负面和中性电荷在多元蛋白质的蛋白酶氨基酸网站削减行动发生。

“在这项研究中,我们发现,当telaprevir绑定到主要蛋白酶,质子化作用状态(质子增加或损失)结合位点的改变,这意味着氢原子的位置改变;从本质上说,一些氨基酸网站获得或失去了氢原子,表示:“这改变了他们的电荷ORNL通讯作者安德烈Kovalevsky。

“然而,蛋白酶抑制剂结合位点的总电荷保持和之前一样附着在药物分子。这是我们没有预料到的,不是正确地在计算机模拟预测。”

研究人员说他们的观察表明,蛋白酶酶能改变它的质子化作用状态与某些药物结合,因此,假设绑定行为不应纯粹基于蛋白酶抑制剂前结构的属性绑定。

“蛋白质行为在单个原子的层面上是出了名的难以预测。模拟设计基于理想场景一般化学知识和数学,但蛋白质不始终坚持理想的场景,”科内尔说。

Telaprevir是fda批准的药物抑制剂用于治疗丙型肝炎病毒感染。它属于一个类被称为共价peptidomimetic抑制剂的代理工作通过使用字符串的非自然氨基酸蛋白质绑定到特定的目标。

这些抑制剂还包括boceprevir和narlaprevir——两个额外的丙型肝炎抗病毒药物ORNL的研究人员研究了2020年作为潜在药物治疗COVID-19再利用候选人。

“我们发现的一些丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂可以抑制SARS-CoV-2主要蛋白酶,”科茨ORNL的雷顿说,论文的共同通讯作者。

“在这项研究中,我们选择telaprevir是因为我们能够生产高质量晶体样品,我们可以研究中子。这应该对药物设计有直接影响。

“我们相信我们学习telaprevir和蛋白酶酶之间的相互作用应该转移到其他共价peptidomimetic抑制剂,如被调查现在的大型制药公司,”科茨补充道。

中子散射的主要工具是科学发现的团队正在进行的研究活动主要SARS-CoV-2蛋白酶。中子是唯一适合检测氢原子。他们没有电荷,无损,使他们理想探针生物研究near-physiological温度,这样的工作。

参考:科内尔DW,菲利普斯G,维斯KL,张问,科茨L, Kovalevsky a直接观察的质子化作用状态调制SARS-CoV-2主要蛋白酶抑制剂结合的中子晶体学。J地中海化学。2021年。doi:10.1021 / acs.jmedchem.1c00058

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