解开τ在阿尔茨海默病的作用
- 一项新的研究揭示了τ- microtubule-binding蛋白质是如何与阿尔茨海默氏症——削弱了在老鼠的大脑突触传播
- 当注入突触前终端,τ导致许多新的微管组装
- 新微管组装的过度削弱突触囊泡内吞作用——一个重要的过程,所需的传输进行改革
- 内吞作用是因为dynamin块,蛋白质与内吞作用的关键作用,多余的微管结合,不能函数
- 研究还表明,一个小肽,称为PHDP5,可能是一个潜在的新工具用于治疗阿尔茨海默氏症,因为它停止dynamin绑定到微管,恢复传输跨突触回到接近正常水平
阿尔茨海默氏症是一种大脑功能紊乱导致的神经元死亡,慢慢破坏记忆和思维能力。这是最常见的痴呆症,影响全世界估计有5000万人。尽管它流行,原因仍然没有得到很好的理解和治疗选择是有限的。
现在,一组科学家在日本已经揭示出多余τ-阿尔茨海默氏症的一个关键蛋白质涉及损害小鼠的大脑神经元之间的信号。这项研究中,最近发表在eLife,可以开辟新的途径治疗症状,甚至阻止老年痴呆症和其他神经退行性疾病的恶化。
τ产生神经元,它结合和促进微管的组装,长,薄丝维持细胞结构和为细胞内的运输提供了途径。τ通常存在于这个束缚态,或溶解在液体中,填充细胞。
然而,在某些神经系统疾病,最著名的阿尔茨海默病,水平的可溶性τ在某些大脑区域变得过高,聚合成不溶性结构称为神经原纤维缠结。
“许多科学家关注这些可见的神经原纤维缠结的影响阿尔茨海默氏症的一个特征,但实际上,它是无形的水平关联最密切的可溶性τ认知能力下降,“Tomoyuki高桥教授说,这项研究的资深作者,和负责人细胞和分子突触功能单元OIST。
这项研究始于10年前,当他的团队研究了高水平的可溶性τ对信号传输的影响举行的花萼,哺乳动物的大脑最大的突触。突触是两个神经元接触和交流的地方。当电子信号到达的突触前神经元,化学信使,被称为神经递质,从膜“数据包”称为囊泡释放到神经元之间的差距。突触后神经元的神经递质达到时,触发新的电信号。
使用老鼠,高桥教授的研究小组可溶性τ注入突触前终端举行的花萼,发现产生的电信号突触后神经元显著下降。
科学家然后荧光标记τ的微管,发现注射τ引起新的组装许多微管的突触前终端。
然而,当他们注射一种突变τ蛋白组装微管,缺乏必要的结合位点,没有对突触传递的影响。
“这告诉我们,减少突触信号显然是与这些新微管组装,“高桥教授解释道。
第二个重要线索是高架τ只有降低高频信号的传播,而低频传播保持不变。高频信号通常参与认知和运动控制。
研究人员怀疑这样一个选择性影响高频传输可能是因为一块泡回收。
囊泡回收是一个至关重要的过程释放的神经递质在神经突触后突触囊泡必须与突触前膜终端融合,在这一过程被称为胞外分泌。这些小泡改革通过内吞作用和加神经递质被重用。如果任何一个步骤在囊泡回收受阻,它迅速削弱高频信号,需要许多囊泡的胞外分泌。
科学家发现,高水平的可溶性τ主要受损的内吞作用。缺乏改革的囊泡回收受损,最终减慢胞外分泌继发效应。
重要的是,研究人员发现,一种名为诺考达唑的药物,这一块新的微管装配,阻止注入τ内吞作用造成损害。
研究人员下一步是找出如何过度的微管一块内吞作用引起的。
虽然寻找微管和内吞作用之间的联系,团队意识到dynamin,大量蛋白质,切断了囊泡表面膜的内吞作用的最后一步,是发现蛋白与微管结合,尽管很少知道结合位点。
当科学家荧光标记τ,微管和dynamin,他们发现,突触前终端被注射了τ显示增加绑定dynamin,防止蛋白质进行内吞作用的角色。
最后,团队创造了许多肽与匹配的氨基酸序列的部分dynamin蛋白质,看看其中的任何一个可以防止dynamin绑定到微管,因此救援信号缺陷由tau蛋白质引起的。当其中一个肽称为PHDP5,注射和τ,内吞作用和突触传递仍然接近正常水平。
前进,研究者计划在老年小鼠模型测试这个肽水平的提高可溶性τ。这些老鼠失去学习能力,形成新的记忆大约6 - 8个月大的时候,和团队希望肽可以阻止或扭转这种记忆障碍。
“为此,我们必须修改PHDP5以便它能穿透血脑屏障。如果这个肽在这些小鼠模型,它可以作为一个有效的治疗阿尔茨海默病的工具,”教授Takahashi说。
参考:Hori T,江口K,王HY, et al .微管装配τ损害内吞作用和神经传递通过突触dynamin封存在阿尔茨海默病模型。eLife。2022;11:e73542。doi:10.7554 / eLife.73542
本文从以下转载材料。注:材料可能是长度和内容的编辑。为进一步的信息,请联系引用源。
