Inecalcitol刺激CD38表达式在多发性骨髓瘤和急性髓系白血病细胞系

Inecalcitol (Hybrigenics)是维生素D受体激动剂已经以一个高anti-proliferative效应和低calcemic潜在的(1),它允许政府在高剂量口服对人类癌症患者(2),目前在AML的二期临床试验。

目前的研究结果显示upregulation CD38蛋白表面的多发性骨髓瘤(MM)细胞和急性髓系白血病(AML)细胞。

CD38 daratumumab的目标,2015年首次批准治疗anti-CD38单克隆抗体治疗复发难治性毫米(Darzalex®,公司和詹森)(3)。有趣的是,MM细胞上表达CD38的预处理水平明显高于患者中达到至少部分缓解(PR)相比病人不到公关(4)实现。因此,增加表达CD38的水平是下一个合乎逻辑的药理一步增强anti-CD38疗法的疗效。

人类MM1 MM细胞系。年代显示CD38的正面(CD38 +)和CD38负面(CD38 -)细胞,在图中以分布光谱强度的单个细胞的标记。inecalcitol治疗后,所有MM.1S细胞成为CD38 + CD38的表面和总浓度乘以5(定量血细胞计数:200000 72 h后CD38抗体绑定每个细胞治疗,而40000年车辆处理的细胞)。CD38 EC50的增加引发了72 h inecalcitol治疗为0.5 nM。

也发现,尽管大多CD38 -,所有的细胞都从人类AML细胞株HL-60,成为CD38 +治疗后inecalcitol和CD38标签乘以10的强度(定量血细胞计数:30000 72 h后CD38抗体绑定每个细胞治疗,而3000年车辆处理的细胞)。CD38 EC50的增加引发了72 h inecalcitol治疗为0.3 nM。

inecalcitol被调查的时间进程的活动:其最大效果观察早在开始治疗后48小时的AML HL-60细胞系和72小时毫米MM.1S细胞系。

Inecalcitol上调CD38 mRNA (qPCR,结果未显示),导致增加蛋白质(蛋白质印迹)。

因为这些初步研究在2细胞系,类似的结果有另外复制在4个毫米细胞系(MM.1R H929, l - 363和rpmi - 8226)和三个AML细胞株(u - 937, MOLM-13和THP1)。只剩下U266 MM细胞系inecalcitol不敏感。CD38不是其他血液和调节的non-hematologic细胞系。

总之,这些结果表明早期,强大的和可再生的感应inecalcitol CD38的MM和AML细胞株的表面。

这些研究结果强烈支持这个想法在诊所的组合测试与anti-CD38 inecalcitol daratumumab等治疗。Inecalcitol可能加强使用daratumumab多发性骨髓瘤,也可以打开急性髓系白血病治疗daratumumab的新迹象。

1-Okamoto R et al ., 2012年,Int J癌症;王敏et al ., 2013年,细胞周期

2-Medioni J et al, 2014年,中国癌症Res

3-Sanchez L et al ., 2016年J内科杂志杂志;van de亚粘土NWC et al ., 2016年,Immunol转速

4-Nijhof et al ., 2016年,血