新一代阿尔茨海默病小鼠模型的临床前药物筛选:模型- ad联盟策略

从历史上看，阿尔茨海默病(AD)试验化合物的临床前筛查采用啮齿动物模型中的行为终点作为主要筛查。通常所使用的啮齿动物模型并不一定具有AD的构造有效性，实验通常评估测试化合物在野生型或正常动物中逆转急性药理缺陷(例如东莨菪碱诱导的记忆缺陷)的能力。其他筛选评估了测试化合物使行为表型正常化的能力，这些研究很少使用生物标记物或其他临床转化终点。年轻或naïve野生型动物常被用于替代衰老动物，AD模型中生物学和病理相关年龄的关键药代动力学(PK)和药动力学数据尚未评估。迟发性AD (Model -AD)模型生物开发和评估项目的目标是:1)从LOAD患者数据中识别新的遗传变异、基因和生物标志物;2)生成和验证具有construct和face validity的LOAD小鼠模型;3)开发临床前测试策略，以评估这些新模型中治疗AD的潜在治疗药物。临床前测试核心(PTC)已经建立了一个精简的临床前策略，具有去/不去的决策点，允许对潜在治疗药物进行关键和公正的评估，同时将每个测试化合物的特定作用机制与最适合询问其症状和/或疾病修饰活性的动物模型相匹配。PTC筛选策略包括初步筛选，以确定在病理相关年龄疾病模型中可观的多剂量PK和靶组织活性，然后进行预测性PK/PD建模。利用无创PET/MRI作为脑代谢变化(18F-FDG)、脑血流量(64cu - psm)、β淀粉样蛋白沉积(18F-AV45)和tau沉积(18F-AV1451)的药动力学读取的二次筛选，评估测试化合物的靶点接触和疾病修饰活性。 Provided the compound meets the a priori criteria for success in the primary and secondary screens, the tertiary screen will evaluate symptom modifying effects of the test compound to normalize a disease-related phenotype in cognition tests, relative to the age- and sex-matched littermate WT controls. All raw data, standard operating procedures, methods and protocols will be made publicly accessible via the external facing Sage portal to the AD research community at large.