选择BIOACTIVATED化合物的毒性在微型图象主要鼠肝细胞培养培养

药物引起的肝损伤通常是由细胞色素P450-dependent活化的药物活性代谢物。体外模型,可模拟体内反应和允许最初的评估和适应性反应bioactivated化合物在长时间,为毒理学评估提供潜在有价值的工具。我们之前已经开发出了一个模型,其中原发性肝细胞(鼠、人力)播种到ECM-coated域优化维度和随后co-cultivated小鼠胚胎成纤维细胞(即。微型图象cocultures (MPCC)]。这个模型保留了重要的生化功能的体内肝脏和长期稳定性。在这里,我们评估bioactivation并对乙酰氨基酚(APAP即)和其他化合物的细胞毒性在96 -鼠MPCC。APAP即是一个著名的肝毒素通过bioactivation关联并发挥其毒性作用,在某种程度上,与细胞色素P450 3 (CYP3A)。鼠MPCCs受到APAP即浓度的增加(超过5天)和评估肝脏ATP含量的变化,和尿素合成谷胱甘肽(GSH)的水平。类似的浓度细胞毒性资料(谷胱甘肽耗竭AC50 = 8.4±2.4毫米和14.17±3.5毫米尿素合成抑制)得到的四周。除了200年μm L - buthionine (S, R) -sulfoximine (BSO)、谷胱甘肽合成的抑制剂,或10μm地塞米松(敏捷),诱导的鼠CYP3A1/2,老鼠MPCCs强APAP-induced肝毒性在这些文化无论文化时代(超过4周)。 These findings are consistent with the known in vivo mechanisms of APAP toxicity in rats. In conclusion, rat MPCCs provided reproducible APAP-induced cell cytotoxicity profiles over a 4 week period and can be used to assess the effects of chronic exposure to bioactivated compounds. The toxicity profiles of selected bioactivated compounds are also reported here.