使用灯号种植和合理的化学连接遥远的碎片击中

基于片段的药物发现模式的主要优点是:(1)起始点,尽管力量薄弱、与生物高效互动的目标,和(2)优化的片段通过添加原子通常发生的方式试图保留最初的效率,产生一个容易处理的领导具有优越的特性。

一个缺点是,现代优化策略,将cheminformatics和分子模拟技术不足的数量水平的方式处理这些非常小分子片段。因此使用计算技术优先考虑新分子合成是参差不齐,有许多组织使用专业应用程序开发和解决在商业方法。

我们计算方法使用的形状和静电相似关联和互换的配体分子的方式与他们在生物系统的行为。我们已经表明,分子描述具有较高的实用程序在虚拟筛选,配体对齐和支架跳跃。我们也报告了我们的方法是非常有用的用于描述商业的分子空间片段库和如何使用这个指导选择筛选库。

扩展现有支架希望方法论(体现在产品“火花”),导致生长计算一个片段引入附加功能有高概率的成功在2012年被描述。这一修改使用来自其他已知的活性物的信息来描述新绑定的口袋,可以选择开始的片段,然后成长为填补这些新的口袋。批判性半个选择成长片段是从数据库中可用的试剂选择确保高概率的化学synthesizability以及活动。

我们现在描述进一步扩展我们的片段不断增长的方法帮助通过连接片段,片段优化显示绑定到不同的(遥远或相邻)的口袋。使用数据库半个来源于真实的化合物提供了高度的多样性结合合理的化学合成的概率。进一步控制的化学工作是通过手动选择连接的原子,形成新的债券,以现有的碎片击中。创造的最终产品的分子完全能量最小化计算得分前确保只有连接片段能够真正发展到最后的结果。方法将详细讨论包括演示相关的案例研究。