打破COVID-19的“离合器”，阻止其传播

斯克里普斯研究中心的化学家马修·迪士尼博士和同事们已经创造出了类似药物的化合物，在人类细胞研究中，这种化合物可以结合并摧毁大流行冠状病毒所谓的“框架转移元素”，以阻止病毒复制。移帧器是一种类似离合器的装置，病毒在感染细胞后需要产生新的自身副本。

迪士尼说:“我们的概念是开发能够打破COVID-19的先导药物。”“它不允许换挡。”

病毒通过进入细胞传播，然后利用细胞的蛋白质构建机制大量产生新的传染性副本。它们的遗传物质必须紧凑而高效才能进入细胞。

大流行冠状病毒之所以保持小，是因为一串遗传物质编码了组装新病毒所需的多种蛋白质。一个类似离合器的框架转换元件迫使细胞的蛋白质构建引擎，即核糖体，暂停，滑到不同的齿轮或阅读框架，然后重新启动蛋白质组装，从而从相同的序列产生不同的蛋白质。

但制造一种能够阻止这一过程的药物远非易事。导致COVID-19的病毒在RNA中编码其基因序列，RNA是DNA的化学表亲。从历史上看，将RNA与口服药物结合非常困难，但迪士尼的团队在过去十多年里一直在开发和完善工具。

科学家的报告题为“用小分子结合剂和靶向嵌合体(RIBOTAC)降解剂靶向SARS-CoV - 2 RNA基因组”，发表在9月30日的ACS中央科学杂志上。

迪士尼强调，这只是未来漫长完善和研究过程中的第一步。即便如此，研究结果证明了用小分子药物直接靶向病毒RNA的可行性，Disney说。他补充说，他们的研究表明，其他RNA病毒疾病最终可能通过这种策略得到治疗。

“这是一个概念验证研究，”迪士尼说。“我们将框架转换元素放入细胞中，并表明我们的化合物与该元素结合并降解它。下一步将是对整个COVID病毒进行处理，然后优化化合物。”

迪士尼团队与爱荷华州立大学助理教授沃尔特·莫斯博士合作，分析并预测病毒基因组编码的分子结构，以寻找其漏洞。

Moss说:“通过将我们的预测建模方法与迪士尼实验室开发的工具和技术结合起来，我们可以快速发现RNA中的可药物元素。”“我们使用这些工具不仅是为了加速治疗COVID-19的进展，也是为了加速治疗许多其他疾病。”

科学家们将注意力集中在病毒的框架转换元素上，部分原因是它具有稳定的发夹状部分，就像控制蛋白质构建的操纵杆一样。他们预测，将操纵杆与类似药物的化合物结合，应该会使其失去控制框架转换的能力。病毒需要所有的蛋白质来进行完整的复制，因此在理论上，只要干扰移位蛋白，扭曲其中一种蛋白质，病毒就会完全停止。

利用迪斯尼开发的rna结合化学实体数据库，他们找到了26种候选化合物。迪士尼说，对不同的框架转换结构进行进一步测试，发现了三种候选结构，它们都能很好地结合在一起。

迪士尼在佛罗里达州朱庇特的团队迅速开始在携带COVID-19框架转换元素的人类细胞中测试这些化合物。这些测试表明，其中一种C5以剂量依赖的方式具有最显著的效果，并且不结合非预期的RNA。

然后，他们进一步设计了C5化合物，使其携带RNA编辑信号，使细胞特异性地破坏病毒RNA。加上RNA编辑器，“这些化合物被设计成基本上可以去除病毒，”迪士尼说。

细胞需要RNA来读取DNA并生成蛋白质。细胞在使用完RNA后，有一个自然的过程来去除细胞中的RNA。迪士尼用化学方法利用这个废物处理系统来分解COVID-19的RNA。他的系统被称为RIBOTAC，是“靶向嵌合体的核糖核酸酶”的缩写。

迪士尼说，在C5抗covid化合物中添加RIBOTAC可使其效力提高10倍。要成为一种进入临床试验的药物，还有很多工作要做。

“我们希望尽快发表它，向科学界展示COVID RNA基因组是一个可药物靶点。我们遇到了许多怀疑论者，他们认为不能用小分子靶向任何RNA，”迪士尼说。“这是另一个例子，我们希望将RNA作为药物靶点置于现代医学科学的最前沿。”