所有的巨蟹座都可以分为两类
这项研究发表在杂志上癌症细胞在美国，科学家根据一种叫做yes-associated protein (YAP)的蛋白质的存在与否，将所有癌症分为两类。Rod Bremner博士，高级科学家Lunenfeld-Tanenbaum研究所，研究人员开始调查为什么只有某些癌症表现出高频的肿瘤抑制基因缺失RB在这个过程中，他们发现癌症可以分为两类，被称为YAP在和笨蛋从．这些类别具有不同的特征，对治疗方法的反应也不同。
188金宝搏备用与Bremner进行了交谈，以了解更多关于这种癌症分类技术以及对未来癌症治疗的可能影响。
凯特·罗宾逊(KR): YAP的功能是什么?
罗德·布雷姆纳(RB):YAP和它的表亲WWTR1，更广为人知的名字是TAZ (pdz结合基元的转录辅激活因子)，在胎儿发育过程中调节组织大小。YAP打开促进细胞分裂和细胞存活的基因，增加组织大小。抑制YAP的酶被称为“河马”激酶。Hippo激酶和YAP之间的斗争最初是在果蝇中发现的(果蝇)．苍蝇的YAP相当于“Yorkie”。失去红光(Hippo)激活绿光(Yorkie/YAP)，导致大量组织过度生长。果蝇领域通常根据基因被删除时会发生什么来命名基因。因此出现了“河马”激酶。被充分研究的YAP的促癌作用符合这种蛋白质的经典促分裂和促生存功能。我们的工作强调了YAP不遵循这一规则的情况，而是具有相反的效果，并停止细胞生长。以YAP为抗癌蛋白的癌症包括大量的神经内分泌和神经癌症，以及基本上所有的血癌。
基米-雷克南:癌细胞是否表现出不同的特征取决于它们是否是YAP在或狂吠从?
RB:我们发现的第一个实体癌症是YAP从是儿童罕见的眼癌，视网膜母细胞瘤。第二种是致命的成人癌症，常见于吸烟者，小细胞肺癌(SCLC)。然后我们进行了泛癌症评估，发现许多神经和神经内分泌癌症是YAP从以及所有类型的白血病和淋巴瘤。狂吠在癌症代表所有其他实体肿瘤，包括腺癌、肉瘤和其他。
YAP之间有几个主要的区别从和笨蛋在癌症。
我。粘性：在文化方面，耶从巨蟹座漂浮在培养基中，或在培养皿上粘附得很弱。相比之下，雅普在癌细胞粘附得很牢固，必须用酶去除。我们发现YAP解释了这种相反的行为。因此，YAP诱导多种基因促进细胞与细胞外基质的粘附。当YAP关闭时，这些基因也关闭了，所以细胞不能粘附。当我们强迫YAP在YAP播出从癌症，它激活了这些基因和细胞现在粘附在盘子上。粘附影响许多细胞特性，如迁移、存活和对药物的反应，因此它可以极大地改变癌症的行为。
2药物和基因敏感性:我们发现YAP从癌症对某些药物比YAP更敏感在癌症,反之亦然．这也适用于任何一类的基因依赖性。这些基因对雅普的生存至关重要从癌症在雅浦是可有可无的在癌症,反之亦然．此外，基因依赖性和药物敏感性重叠，如YAP从癌症对抑制一种叫做NAMPT的蛋白质的药物敏感，NAMPT是YAP中排名靠前的选择性依赖基因从癌症是NAMPT．这一见解可能有助于设计更好的YAP治疗方法从癌症。
3RB基因缺失：我们并没有开始推导泛癌症规则。相反，我们想要了解为什么只有某些癌症表现出高频率的肿瘤抑制基因缺失RB．我们发现RB基因失活在固体YAP中更为常见从癌症和其他癌症。因此，在讨厌YAP的细胞和利用YAP的能力之间存在关联RB损失促进肿瘤生长。视网膜母细胞瘤和SCLC实际上都起源于无法检测到YAP/TAZ水平的细胞类型，这有助于解释为什么这些细胞在RB损失后容易发生肿瘤生长。此外，癌症还可以从YAP转移在要狂吠从逃避治疗的状态，经常与RB基因失活。因此，RB损失和YAP/ taz缺失经常同时发生。
基米-雷克南:这项研究对为什么癌症治疗并不总是成功提供了一些见解吗
RB:某些癌症，例如肺癌和前列腺癌，对针对其生长和存活所必需的蛋白质的新药反应良好。然而，通常情况下，癌细胞会出现耐药变异。抗药性可以通过细胞类型的巨大改变来实现。因此，腺癌本质上不是上皮细胞，而是神经内分泌细胞，这是一种非常不同的细胞类型。这一巨大的变化使它们能够切换到不同的回路来生长和生存，因此以前有效的药物不再有效。我们发现，从前列腺癌或肺腺癌到神经内分泌癌的转变代表了从YAP的转变在到YAP从状态。因此，癌症实际上可以跳过二元超类来逃避治疗。
基米-雷克南:你在比赛中使用了什么实验方法癌症细胞学习，为什么?
RB:我。遗传学．我们进行了许多基因实验，以去除YAP/TAZ(“功能丧失”，LOF)，或增加YAP/TAZ水平(“功能增加”，GOF)。LOF研究表明，YAP/TAZ对YAP的生长至关重要在但不是YAP从癌症。GOF研究表明，强行表达YAP或TAZ可引起YAP从癌症停止生长。进行了LOF和GOF研究在活的有机体内在小鼠视网膜和肺，和在体外来自多个组织的多个人类癌细胞系，代表了多年的努力。我们还挖了矿DepMap他们共同努力研究每个基因在数百种癌细胞系中的重要程度。该分析证实YAP或TAZ缺失不影响YAP从但抑制YAP在癌症。即使在雅浦在删除YAP的情况或TAZ的影响很小，我们证明了删除这两个阻止增长。因此，基本上都是YAP在巨蟹座需要YAP/TAZ，以及所有的YAP从巨蟹座讨厌他们。
2转录组．人类细胞有大约2万个基因，每种细胞类型都有自己的“转录组”(活跃基因的列表)。在发现YAP/TAZ抑制视网膜母细胞瘤和SCLC后，我们探索了数百种癌症的转录组，以寻找其他YAP从类型。主成分分析(PCA)发现了在不同癌症中表现出最大水平差异的基因。排名靠前的基因(即在整个癌症谱系中差异很大)包括YAP、TAZ和一组控制粘附行为的基因，如整合素。这些基因在YAP中是缺失的从癌症，YAP发病率高/高在癌症。该基因集的发现(无想象力地称为“PC1+”在我们的纸)是一个决定性的时刻，因为它首次揭示了二元泛癌症类别。
通过将GOF研究与转录组学相结合，我们发现YAP可以重新激活PC1+YAP中的粘附基因从细胞。这个结果对比了YAP在YAP中的功能在癌症，人们都知道它能诱导促进细胞分裂的基因。随后的大量研究表明，YAP通过与DNA结合蛋白家族TEAD结合来实现这两种截然不同的结果。TEAD针对YAP激活的基因。我们研究了TEAD靶点，发现它们在YAP中结合不同的基因从vs．狂吠在细胞。数据挖掘进一步揭示了YAP/TEAD与YAP中的不同蛋白相互配合在vs．狂吠在癌症。这些分子数据解释了为什么YAP与二元类具有如此鲜明的对比效应。
3药物敏感性．为了询问二元类是否显示独特的药物敏感性档案，我们挖掘了癌症治疗反应门户(CTRP)和癌症药物敏感性基因组学研究(GDSC)数据库。这些团队项目正在研究数百种药物和癌细胞系，以确定每种药物对不同癌症的疗效。设计了一个加权敏感性评分，我们发现了几种更好地抑制YAP的药物从vs．狂吠在癌症,亦然。我们进一步表明，YAP直接影响这些差异。在DepMap数据库中，我们发现了YAP中选择性必需的基因从癌症反映了药物敏感性。例如，多个NAMPT抑制剂被击中，值得注意的是，NAMPT排在第一位的基因在YAP中是选择性必要的吗从但不是YAP在癌症。在这一途径中起作用的另一个基因也是排名靠前的。因此，遗传和药物方法在YAP中发现了相同的脆弱性从癌症。
4功能基因组学．对YAP诱导和/或YAP相关靶标的CRISPR筛选显示，YAP诱导了一种Integrin复合物，该复合物可驱动YAP的生长停滞从癌症。肽抑制研究从功能基因组学筛选中证实了这一打击。因此，这些粘附基因被下调，否则它们会阻碍YAP的生长从癌症。
基米-雷克南:你认为目前的研究对新型癌症疗法的发展有什么影响?
RB:治疗癌症的最大问题之一是它的复杂性。促进肿瘤生长的突变太多了，每个肿瘤都可能包含多个具有不同突变集的克隆。这种变异对精准医学来说是一个挑战，精准医学试图识别每个可药物突变，并针对它们抑制肿瘤生长。另一种方法是发现主要的癌症特性，从而确定广泛适用的漏洞。我们的工作将癌症简化为两种类型，并确定在这两种类型中更有效的治疗方法。
治疗癌症的第二个巨大问题是可塑性。癌症可以通过“变形”来逃避药物治疗。如上所述，一种方法是跳过二进制类。因此，我们的目标是找到针对这两类疾病的有效治疗方法。阻断这两种类型的癌症将防止类别转换，这可能意味着癌细胞将无处藏身。
基米-雷克南:这部作品有什么你想强调的局限性吗?在这个领域你还计划进行哪些额外的研究?
RB:我。体内药物和协同作用研究．我们的药物数据仅限于在体外研究，因此测试这些药物是必要的在活的有机体内临床前动物模型。它也仅限于单一治疗，因此寻找药物协同作用将是至关重要的。由于我们确定了多种选择性药物，第一个方法将是尝试这些药物的组合。大规模筛选可能会发现更有效的协同药物组合。
2YAP/PC1怎么样+程序规范?We显示沉默YAP和PC1+基因是表观遗传的。未来的一个关键问题是推导表观遗传沉默的潜在机制。这一知识将为如何重新激活YAP中依赖于YAP的抗癌程序提供线索从肿瘤。一些废话从癌症是极其致命的(例如，SCLC，或终末期耐药神经内分泌前列腺癌)，而且没有好的治疗方法，因此对设计新方法有相当大的兴趣。了解这些基因的调控对于推断癌症如何从一类转变为另一类，以及设计防止这种转变的方法也至关重要。
3YAP能预防YAP吗在要狂吠从类开关吗?当我们展示YAP的时候在细胞可以切换到YAP从抵抗治疗的状态，我们没有问是否需要YAP下调这一跳。我们假设它是，因为，如上所述，最终状态YAP从巨蟹座讨厌雅浦。我们需要开发能够让我们当场捕捉类转换的系统，以直接测试YAP下调监管是否至关重要。
4癌症会在两个方向上转换二元类别吗?我们展示了YAP在癌症会转化为YAP从但这提出了一个有趣的问题，即反过来是否正确。会狂吠从癌症通过跳到YAP逃避治疗在国家吗?在文献中已经有一些证据表明情况确实如此，所以我们正在积极地研究这个问题。
v。YAP能抑制血癌吗?如果能，是怎么抑制的?本文所有的功能研究都集中在固体YAP上从癌症，本质上是神经和神经内分泌。然而，血液(“液体”)癌也是YAP从，而我们的在体外分析表明，它们对药物和基因有共同的敏感性，当然，它们也在悬浮液中生长。因此，一个主要的领域是确定YAP是否以及如何影响这些癌症，以及这一见解是否可以用于改善白血病和淋巴瘤的治疗。
Rod Bremner接受了技术网络编辑助理Kate Robinson的采访188金宝搏备用
