“生物学已经成为一个巨大的画布”——专访大脑奖得主先生艾德里安的鸟
年度宣布Lundbeck公司基金会每年最大的大脑奖代表了它是一家大脑研究奖。奖得主,谁共享一个€100万(113万美元)的总和,是神经科学公认的杰出贡献。
今年的获奖者是两个遗传学家,爱丁堡大学教授先生艾德里安的鸟和贝勒医学院的科学家Huda Zoghbi教授。他们承认他们的努力理解继承了大脑紊乱Rett综合症。
鸟的实验室第一识别的基因,MECP2,后来的突变确定在此病的病因,Zoghbi年后的临床实验室。
他们的工作,独立进行,导致研究临床试验的边缘综合症和可能共振远远超出这种罕见的疾病。188金宝搏备用最近跟爵士Adrian讨论他的实验室对解码的起源Rett综合症的贡献。
Ruairi Mackenzie (RM): Rett综合症是什么?
艾德里安小鸟(AB):Rett综合症是一种深刻的神经紊乱,是由基因突变引起的,在几乎所有情况下,MECP2基因。它的特点是一段时间的正常发展,紧随其后的是,18个月岁左右,一场危机,当孩子显然变得痛苦。在这一点上,技能,如走路和讲话,这可能已经学会了这一点之前,丢失,他们从来没有回来。此外,孩子们不能走路,他们成长为成年人坐轮椅。有呼吸困难,孩子们呼吸暂停——这是他们经常屏住呼吸令人长时间。还有其他问题,如脊柱侧凸的倾向,癫痫发作和睡眠不规则。这是一个严重的障碍,没有绝对的治愈。
Rett综合症影响女孩为主。的原因是MECP2基因位于X染色体上。在X染色体突变雄性比雌性不那么严重;他们更严重。Rett综合症,他们是如此的严重,男性通常不与这些突变生存。没有共同Rett综合症男性。有一些情况下,但绝大多数情况下影响女孩有一个突变基因的副本,和一个不突变基因的副本,这个组合,让他们为了生存,但在此病的价格。
RM:此病的流行是什么?
阿瑟:大约10000人口的出生。我不确定如何转化为数字世界,但它既不是特别稀有也不很频繁。
RM:你能告诉我们关于你的研究MECP2基因?
阿瑟:我的实验室是一个基本的、蓝色的天空实验室,现在仍然是感兴趣基因表达是如何监管,如何将不同的基因开关不同的细胞在体内。
利益的机制之一是当时DNA甲基化,即一个小小的甲基附着胞嘧啶残基的DNA。我们参与了研究,从很早期的时间。问题是,“这是什么好处?是一个信号,可以读吗?“为了回答这个问题,我们寻找蛋白质可以识别DNA甲基化和区别于unmethylated DNA。
这就是我们遇到MECP2,因为这种蛋白质结合优先DNA,这些甲基基团,因此这是一个潜在的读者,如果你喜欢,DNA甲基化的信号。我们很感兴趣,想了解DNA甲基化。我们认为通过读它的蛋白质,我们就可以问他们做什么。这将告诉我们什么DNA甲基化。
RM:如何改变您的研究领域以来的三十年MECP2出版吗?
阿瑟:它已经发生了巨大的变化,因为各种技术;不仅DNA测序,而且也在显微镜和质谱技术。军械库,我们现在可以解决问题不与过去的方式。例如,我们必须净化MECP2蛋白质。我们使用经典的蛋白纯化方法,有时还使用。一旦我们得到了蛋白质,我们不得不与酶分解,然后确定氨基酸序列的建议那些破碎的片段。然后我们工作向后工作出一定是编码的DNA片段。,让我们净化mRNA的副本,允许我们后来去找了信使rna基因组编码的。很多步骤,今天几乎即时因为整个基因组测序和PCR可以每一点的一天,如果不是一个或两天。是的,这是完全改变了。
RM:你分享奖贝勒医学院的科学家Huda Zoghbi博士。在我看来是一个很好的例子之间的合作基础和转化的科学。它似乎你喜欢这些类型的合作近年来越来越普遍而不是在90年代?
阿瑟:Huda是临床医生认为此病的患者。她感兴趣的是它作为一个障碍,而我们来自相反方向;我们感兴趣的蛋白质、DNA甲基化和基因调控。我们发现的蛋白质发生的蛋白质参与Rett综合症。是Zoghbi实验室实际上是连接。我们不知道我们正在临床相关的东西。是否这种合作是越来越普遍,我认为这绝对是。生物学使用更加孤立,分子生物学家或结构生物学家、遗传学家或显微镜专家操作相对较少的技术社区中或多或少都做了同样的事情。新技术确实打破这些障碍。重要的是,他们分解与医学科学的障碍。 Medicine is now accessible much more quickly and directly than it ever was before. Biology has become one huge canvas rather than a small number of vignettes.
教授先生艾德里安的鸟。来源:爱丁堡大学
阿瑟:我们想让老鼠长大后没有任何MECP2然后我们想把它放回去,看是否出现缺陷的结果不有可能是固定的,如果你使它在晚些时候推出。
我们这样做是为了“敲入”,操纵自然的基因。我们没有添加一个额外的基因;我们只是操纵基因已经在那里。我们插入所谓的停止磁带,一段DNA,阻止一个基因表达的礼物。停止盒的两侧,我们网站将允许它被割断,当我们想让它被割断。
我们与他莫昔芬注射这些老鼠,因为它莫西芬触发系统的激活,来源于细菌,将切出停止盒式每当我们想要的。这个出色的工作。的实验你的信封上潦草,你想,“但有五个步骤。我们需要完美的工作。经常和生活不是这样的。”But in fact, in this case, every single step worked very well. We were able to create mice that had no MECP2, because theirMECP2基因是停了下来。三苯氧胺注入之后,他们的基因被激活,然后他们得到更好。这是我们如何做它。
RM:这是一个非常激动人心的发现。但巨大的挑战是试图动物性发现适用于人类的病人。你能总结一下这个领域的进步在过去的13年?
阿瑟:当然,这是慢得令人沮丧。我应该说明Rett综合症了老鼠的动物模型是一个极好的模拟人类疾病。与许多疾病,老鼠和人类并不一定非常等价的。有差异;老鼠不是人。这是非常重要的在这种情况下,什么MECP2老鼠,它也在人。我们可以以这种方式改变真的强烈建议在人类是可以治愈的。但在老鼠身上,我们利用基因技巧,我先前描述的,你不能做那些在人类遗传的技巧。
你需要添加一个功能基因进入大脑。这不是一件小事。但是最重要的我想说的是,没有人预期任何大脑功能紊乱,出现在开发过程中,这一个,是可逆的。假设是所有这些障碍是不可撤销的,你将永远无法做任何事情。这才是真正的概念,2007年推翻。有这巨大的影响吸引人们可能的方式,和有几个解决这个突变。
的一个最明显的,从某种意义上说,最粗的方法是基因疗法,即你的病毒劫持。自己的基因组,你插入MECP2基因。这是你不能控制的问题多少进入单个细胞。你需要一个病毒,相当大量的神经元。你不能这么做与当前我们有可用的病毒,虽然这有点争议。有些人不同意。
第二个问题是,你不想把太多MECP2,因为有另一个障碍被称为MECP2重复综合征,顾名思义,就是有两个基因的拷贝,你应该只有一个。这是至少和Rett综合症一样糟糕。所以告诉你太多MECP2是有毒的,太少是有毒的,所以你需要把正确的数量和基因治疗,不容易管理。
这听起来不可救药了。但事实上,老鼠实验表明,它工作得非常好。把一些MECP2蛋白质是非常有益的,没有药物。所以有回旋余地,机会之窗。如果你想,把在一个安全,保持低和不走高。和现在的情况是,临床试验计划,但他们尚未开始。所以我们在屏息以待,指望与第一个临床试验看看会发生什么。有大量的私人和学术实验室正在努力寻找不同的方法治疗此病。一想是10年当希望他们中的一些人将会成功地做到这一点。
RM:你认为此病的病因意味着它可能是最早的自闭症谱系障碍,我们能治愈吗?但雷特氏症的基因如何与这些其他疾病吗?
AB:第一点我应该是,并不是每个人都同意这是一个自闭症谱系障碍。人们会很兴奋的名字和单词。在最新一期的《DSM (第五版公布2013年)不列为一个自闭症谱系障碍。但自闭症是如此广泛,很难定义边缘的位置。现在很清楚从遗传学、自闭症并不是一个障碍,它甚至不是十紊乱,可能是数以百计的障碍,所有的不同取决于问题的根源。
是否Rett综合症将第一批我们治愈这些疾病——我想这是第一次尝试。但如果这样的其他疾病是第一个治愈,我不会真的觉得已经失去了任何有意义的竞赛。
至于其他疾病的遗传学——我想与外显子组测序的爆炸,最近,全基因组测序,有很多的单基因疾病的出现,人们才意识到是由单基因造成的。但问题是,到什么程度的可逆性Rett综合症这种疾病的特点吗?实际上在多大程度上是薄的楔,将包括大量的自闭症谱系障碍吗?我想,很多人将是可逆的。但是你要做实验。实际上采取了相当长一段时间人们看,但看来,有些是可逆的。只有少数一直看着。有些是可逆的和一些似乎没有。数据并不总是完全令人信服,但一些。
预测未来,事态会如何发展并不总是一件有用的事。但我不能相信不会有教训从Rett综合症,不会其他神经系统疾病的相关性。
教授先生艾德里安的鸟Ruairi J Mackenzie说,科学技术网络作家。188金宝搏备用长度和清晰度是经过编辑的采访内容。
