利用遗传学提高癌症诊断和治疗

癌症是一个主要的公共卫生问题。自2015年以来，情况确实如此声称每年有900多万人死亡。分子生物学和测序技术的出现使人们能够更好地理解癌症遗传学，并促进了用于抗癌治疗的药物(如信号级联抑制剂)、生物制剂(如抗体)和细胞(如嵌合抗原受体T细胞)的改进设计。在这篇文章中，我们将探讨如何利用遗传学和液体活检的进步来加强癌症的诊断和治疗。

基因调控与肺癌

肺癌是癌症相关死亡的主要原因，主要可分为非小细胞肺癌 (NSCLC) 小细胞肺癌(SCLC)。尽管肺癌的死亡率一直在加速下降，但它仍然 原因 比排在其后的四个主要癌症诱因(乳腺癌、前列腺癌、结肠直肠癌和脑癌)的死亡人数加起来还要多。

PD-(L)1抑制剂代表了晚期NSCLC患者缺乏可操作的基因组驱动因素(例如，表皮生长因子受体突变或碱性融合)，与标准化疗相比，已经证明可以提高生存期。然而，PD-(L)1抑制反应发生在少数晚期NSCLC患者中，缺乏临床可用的反应生物标志物。 比亚Ricciuti 他是达纳法伯癌症研究所的医学肿瘤学家。

在这种需求的驱使下， Ricciuti和他的同事 分析了 来自接受PDL-1治疗的NSCLC患者的肿瘤，在53个DNA损伤反应(DDR)基因组中存在或不存在有害突变。

研究小组发现，DDR基因突变的患者对PDL-1治疗的反应明显更好，中位总生存期为18.8个月，而没有DDR基因突变的患者仅为9.9个月。这项研究表明，通过更好地理解癌症遗传学，特定的生物标志物，如突变DDR的存在，可以用于预测免疫治疗反应。这也有助于招募和分层患者，以提高疗效 免疫疗法 ．

”自动取款机(编码一种丝氨酸/苏氨酸激酶)是肺癌中最常见的突变DDR基因之一，我们目前正专注于携带这种突变的肿瘤，并试图确定其临床病理和基因组相关性自动取款机在非小细胞肺癌。作为自动取款机Ricciuti说:“损失增加了对特定DDR抑制剂的敏感性，并可能对免疫疗法产生影响，需要更深入地了解这种突变在NSCLC中的作用，以优化临床试验设计和新疗法的患者选择。”

为了更好地治疗肺癌，发现与癌症转移和进展有关的致病基因仍然很重要。李等人。 研究了 WDR74的作用，并发现WDR74基因调控肺癌细胞增殖、细胞周期进展和化疗耐药等关键生物学功能在体外．使用异种移植小鼠模型，进一步表明WDR74敲除抑制肺癌进展，而过表达通过激活细胞加速肺癌进展 Wnt/β-catenin信号通路 众所周知，它会促进癌症的生长。这项研究表明，WDR74可能是肺癌治疗的合适候选药物。

虽然NSCLC患者的生存率有了显著改善，但SCLC患者的生存率却有所提高 没有改善 ，归因于治疗进展有限。特别是，由于缺乏复发后组织样本，对化疗敏感到耐药SCLC的演变了解甚少。为了克服这个问题，斯图尔特和同事们 生成的 来自患者的循环肿瘤细胞来源的异种移植(CDX) 单细胞测序 鉴定化学抗性机制。

在这项研究中，作者发现CDXs主要是神经内分泌和细胞表达ASCL1但不是POU2F3而且YAP1．此外，CDXs还具有高表达的上皮基因，如背景而且EPCAM这是像SCLC这样的主要上皮性恶性肿瘤的预期结果。尽管如此，肿瘤内部存在很大的异质性MYC表达式是 有牵连的 在肿瘤繁殖和耐药性方面。有趣的是，作者还发现存在异质表达DLL3，一种抑制性NOTCH配体，这可能解释了针对DLL3蛋白的治疗方法的低反应和耐药性。通过使用单细胞测序，可以纵向监测癌细胞的转录流动性，并为癌症的新遗传原因提供线索，以开发更好的治疗方法。

结构变异特征

结构变异(SVs)是基因组变异，包括插入、缺失、重复、倒置和易位。SV分析对于提高我们对包括癌症、神经系统疾病和罕见遗传疾病在内的疾病的认识具有重要意义。使用长纳米孔测序读取，SVs现在可以以前所未有的分辨率进行表征。下载本指南，了解有关计划、提取、排序等方面的技巧。

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乳腺癌筛查

乳腺癌是发病率最高的疾病之一，据估计，每8名女性中就有1人患有乳腺癌 预期 在她们的一生中患上侵袭性乳腺癌。尽管乳腺癌死亡率随着时间的推移而降低，但病例数量却在增加，这表明需要开发更好的早期诊断方法。

乳腺癌的诊断方法之一是更好地了解不同类型乳腺癌的遗传因素，并开发多基因小组进行筛查。致病性变异的携带者乳腺癌易感基因1而且BRCA2是 已知的 易患乳腺癌，在有乳腺癌和卵巢癌家族史、年轻时被诊断为乳腺癌或雌激素受体(ER)阴性的女性乳腺癌患者中，这些基因的患病率估计约为7-10% ( − )肿瘤。为了了解一般人群中乳腺癌的遗传风险估计，Hu和同事最近也进行了研究 利用 来自癌症风险评估相关易感性联盟的测序数据，以确定28个癌症易感性基因的种系致病变异。

研究发现，乳腺癌易感基因1而且BRCA2与乳腺癌风险升高有关，而在PALB2而且CHEK2与中度风险相关。有趣的是，CHEK2p.Ile157Thr和p.Ser428Phe变异的临床意义有限。

意料之中的是，ER阳性(+)与ER也有差异 − 肿瘤，前者是一种更为普遍的乳腺癌。致病性变异BARD1，RAD51C而且RAD51D是否与中度ER风险相关 − 乳腺癌，而不是ER+乳腺癌，而致病性变异自动取款机，背景而且CHEK2只与ER+乳腺癌相关。致病性变异也赋予不同的终身风险与变异乳腺癌易感基因1或BRCA2终生风险最高可达50%，还有PALB2终身风险为32%。作者得出结论，这项研究将有助于开发更好的基因面板，以筛查具有所研究基因遗传致病变异的普通人群中的女性乳腺癌易感性。

上述研究得到了乳腺癌协会联盟(BCAC)最近发表的一篇文章的支持 测试 一组34个假定的乳腺癌易感基因，基于> 60000名乳腺癌女性和> 53000名对照组的测序数据。

研究发现，与乳腺癌风险增加相关的前五个基因是自动取款机，乳腺癌易感基因1，BRCA2，CHEK2而且PALB2。类似于在Hu等人的论文中，本研究发现了致病性变异自动取款机而且CHEK2更有可能导致ER+乳腺癌 − 乳腺癌。另一方面，变体BARD1，乳腺癌易感基因1，BRCA2，PALB2，RAD51C而且RAD51D导致ER的原因更多吗 − 乳腺癌。

通过多个国际财团的支持，Fachal等人。 分析了 的数据来自BCAC和修饰语研究者联盟的217,000名受试者BRCA1/2并发展出可能的乳腺癌因果变异。

全基因组关联研究(GWAS)已经在150多个基因组区域中确定了与乳腺癌风险升高相关的遗传变异，但驱动这些关联的基因和变异在很大程度上尚不清楚。利用统计模型，Fachal及其同事在129个基因组区域中发现了196个强风险信号的证据，这些区域在四个主要基因组特征(即开放染色质、活性转录基因、基因调控区域和结合位点)中具有不同数量的可信因果遗传变异(CCVs)。

集成他们的分析管道在网上在预测GWAS靶点(INQUIST)时，他们确定了13个癌症驱动基因(其中一些是新的)，包括GATA3而且MAP3K1．当基因被划分到各自的基因本体中时，它们大多是发育过程、免疫系统和DNA完整性检查点中的通路。肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)信号通路和AP-2转录因子的新途径也被发现。

重要的是，本研究还证明了ER+和ER的遗传原因存在差异 − 乳腺癌。具体来说，它发现了ER的35个新的目标遗传因果变异 − 肿瘤组织，如CASP8而且MDM4它们具有功能性致癌作用尽管这些基因中的大多数还没有报道功能。急诊室的19% − 目标预测也发生在免疫系统途径，如t细胞激活和白介素信号。这可能是改善乳腺癌预后和治疗的一种新方法，因为尽管已经研究了免疫、炎症和肿瘤发生之间的联系，但关注乳腺癌易感性遗传原因的发表研究有限。

用于癌症监测的液体活检

癌症液体活检是指对血液等生物液体进行癌症生物标志物采样，包括循环肿瘤细胞(CTCs)、细胞游离DNA (cfDNA)和外泌体，用于诊断、分期和预后。在这些生物标志物中， cfDNA 释放的或与肿瘤细胞相关的可以用分子工具进行分析，以检测肿瘤异质性和常见癌症类型的耐药突变 肺 而且 乳房 ．例如，cfDNA序列和患者对治疗的反应可以进行比较，以了解患者间的异质性。肿瘤内异质性也可以通过分析治疗前后的cfDNA序列来阐明，并根据患者的反应进行评估，以确定潜在的耐药突变。

“早期癌症检测对于改善癌症预后至关重要。与传统的侵入性筛查和复杂的检测相比，液体活检和微流控技术的结合提供了以一种非侵入性和廉价的方式实时监测转移的可能性。 蜜蜂銮丘 他是香港城市大学的助理教授 集成微系统等 生物传感器 用于癌症建模和药物筛选。

Khoo还开发了微流控装置 隔离 ctc短期培养研究患者特异性药物反应。与她的团队一起，他们微型制造了锥形微井，可以捕获并形成CTC簇原位药物筛选。利用这种新系统，研究小组发现CTC簇的形成潜力与药物浓度的增加和治疗效果呈负相关。研究人员还提出，他们的系统可用于监测患者特异性CTC簇的药物抑制浓度，以优化药物治疗和遗传分析，如 表皮生长因子受体突变 在ctc。

Khoo说:“CTC聚类分析是一种患者衍生的基于微设备的肿瘤模型，用于癌症管理，可以快速评估患者的预后，降低治疗后癌症复发的风险，并将有助于通过廉价和非侵入性癌症筛查方法推进和革命性的个性化医疗。”

前景

虽然这篇文章主要关注的是液体活检和分子工具在肺癌和乳腺癌中的应用，但重要的是，在其他类型的癌症中也取得了进展，如胰腺癌，其5年生存率最低，约为10%。例如，Chan-Seng-Yue等人。 发现 胰腺癌的分子亚型如何与突变体中特定的拷贝数畸变有关喀斯特而且GATA6基因。最近，陈和同事也 发现 这种回旋同源物1 (ROBO1)可以抑制胰腺癌的增殖和进展。

随着分子生物学和测序技术的不断进步，我们可以期待看到更多高质量的研究发现癌症的致病基因驱动。