Glycoproteomics:小说领域的临床测试

基因组和蛋白质组分析导致疾病的病理学研究在过去几十年中,导致疾病的检测和治疗上的突破,特别是在癌症治疗。尽管惊人的进步,然而,结果和总生存期仅略有改善对于大多数癌症患者。这个实现激励医生和科学家寻求额外的机制,影响肿瘤的行为,识别目标的信息更丰富早期疾病的生物标志物特征检测,针对治疗,监测治疗结果和发现新的药物靶点。glycoproteomics的新兴领域,研究糖见面时蛋白质——所有这些目标提供有意义的潜力。这篇文章描述了这种新兴领域的背景和潜力。

从基因组到glycoproteome

Glycoproteomics分析了无数变体产生的蛋白质糖基化,添加聚糖作为有力的分化字母记忆信息分子的影响和影响生物过程。

与生殖系DNA的静态特性,glycoproteomics有可能反映动态变化以应对身体的物理化学环境的扰动。这个新的submolecular细节水平承诺提供洞察机制负责公共卫生疾病如癌症、糖尿病、动脉粥样硬化和其他疾病。

什么占指数增加信息内容,因为我们从基因到glycoproteome吗?让我们从一个简化的蛋白质是如何产生的,从基因水平。DNA双螺旋结构的相对静态字母第一次经历转录信使核糖核酸(mRNA)分子,然后每个代码组装成蛋白质的氨基酸,这一过程被称为翻译。由此产生的“蛋白质组学”包含所有蛋白质的巨大的字母,每个进行进一步处理,采取了由物理和化学过程统称为“蛋白质翻译后修饰”。

图1:沿着生物级联指数增加的复杂性。

重要的蛋白质糖基化修饰,增加碳水化合物,或聚糖,在不同的点蛋白质支架,区分个体蛋白质成不同的糖蛋白。在每个阶段在这个旅程从DNA到修改后的蛋白质,独特的分子的绝对数量成倍增加(图1)。Glycoproteomics研究寻求理解的丰富复杂的生物信息包含在这个“第三字母生物学”。

蛋白质糖基化是最常见的蛋白质翻译后修饰形式。由于它对蛋白质结构和功能的影响,它长期以来一直与疾病生物学。然而,直到最近,科学家缺乏复杂的工具需要破译的复杂结构和相关性足够规模的糖蛋白。因此,他们的见解是不完整的;虽然早些时候假说解释的角色聚糖作为蛋白质的“保护性”涂料,其生理功能多样和复杂得多。也许最著名的例子聚糖对生物学的影响来自工作在1900年代中期,当它发现的化学结构聚糖涂层负责不同ABO血型红细胞血型(图2)。

图2:ABO血型系统,基于不同的表达聚糖红细胞表面。

技术的发展使得越来越细粒度的糖基化如何影响重要的生物过程的理解在细胞和系统水平。描述所需的关键技术之一糖蛋白结构,质谱,最近与人工智能和神经网络,加快数据处理由几个数量级。

第一次,我们现在有办法识别glycoproteomic关系与人类疾病相关的规模为可行的临床研究是有用的。这些工具已经打开了门临床glycoproteomics新领域,其目的是要分析整个聚糖和糖基化的蛋白质,与令人兴奋的潜力扩大临床诊断。

扩展glycoproteomics癌症治疗

的聚糖蛋白质有重大影响的蛋白质的结构和功能,改变关键生物分子间的相互作用。各种聚糖可以添加到一个给定的蛋白质,形成一个庞大而多样化的家庭父母“glyco-isoforms”的蛋白质。个体的相对丰度glyco-isoforms相当动态,随时应对影响如激素、环境、代谢因素和疾病的发生。

具体来说,糖蛋白“配置文件”或“签名”,本质上是快照glyco-isoforms家族内的相对浓度,生物信息识别提供实时癌症的发展。尤其与肿瘤相关糖基化模式研究,因为他们提供线索细胞成为恶性和如何应对疗法。

在其他应用程序中,这些发现提高前进的希望癌症免疫治疗的有效性和安全性。而免疫checkpoint-inhibitor疗法已被证明是强大的新工具对某些癌症,他们并不对每个人都有效,实现响应率仅为30 - 50%的符合条件的患者。^1,2可靠的工具来预测哪些患者可能对治疗并不存在,然而。自反应,当他们发生时,这些药物可以治疗,通常为所有符合条件的患者。这意味着50 - 70%的患者接受这些潜在的救生人员不受益。相反,他们可能经历严重,不必要的副作用和承担如此大的医疗保健支出。

需要更好的工具来指导这类癌症药物的使用是显而易见的。输入glycoproteomics:癌症患者的早期研究表明,糖蛋白概要文件特别适合提供指导,准确识别可能反应者无免疫checkpoint-inhibitors。

Glycoproteomic生物标志物特征有可能帮助医生确定适当的选择治疗方案和治疗期间监测病人的进展。他们可以提供研究人员创新药物发现方法。可以想象,这些测试可以部署在结合现有的基因测试,信号在遗传风险因子产生实际的疾病。例如,一个女人与一个致病性BRCA突变,赋予很高的乳腺癌和卵巢癌的风险,可能在未来密切监测使用glycoproteomic测试发展中恶性肿瘤的证据。测试会积极在癌症的早期阶段,使女人为了避免发生创伤和改变人生的预防性切除在年轻的时候她的乳房和卵巢。现实世界的应用glycoproteomic分析目前处于初级阶段,但这可能fertility-preserving例子展示了巨大的承诺,许多科学家认为在这个新兴领域。

用例目标病人早期应对癌症免疫疗法

早期研究显示一些潜在的用例glycoproteomic数据可以帮助指导个别患者治疗:

• 预处理外周血糖肽签名在小,转移性恶性黑色素瘤患者的回顾性试验研究显示强烈的相关性,而分化长期应对免疫疗法的患者早期治疗失败。 ³ 这些发现后来被证实在一个更大、更全面的研究。 ⁴
• 患者血清glycoproteomic签名还预测临床结果操作,先进的非小细胞肺癌(NSCLC)接受一线免疫疗法。⁵虽然还需要更多的研究来验证这些发现和他们的临床效用,这种早期的工作是非常广阔。
• 第一glycoproteomic-based血液测试最近收到认证在美国临床实验室改进修正案规定。它区分良性恶性盆腔肿瘤与高水平的准确性。

仍然未知的生物糖分子和他们的角色在癌症和其他疾病的条件。虽然聚糖被认为是生物重要的是,他们的作用和影响,尤其是在转化和应用研究,很难破译由于其结构异质性和复杂性,不同分子sub-moieties的人数,和描述的分析挑战他们。高分辨率质谱是分析这些结构和中心继续经历重大技术改进。配对与人工智能和神经元网络的数据处理引擎提供了一个关键提高效率,允许不亚于一个迄今为止难以接近的揭幕无处不在的和高度相关的生物分子层。

引用

1。男人J, Millican J,《Gebski V,回族r反应率和生存在关键时间点与PD-1封锁PD-L1子组与化疗:转移性非小细胞肺癌临床试验的荟萃分析。JNCI癌症Spectr。2021;5 (3)。doi:10.1093 / jncics / pkab012。

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3所示。黄许G,大米R, H, et al . 387年文摘:Glycoproteomics作为一个强大的液体biopsy-based checkpoint-inhibitor治疗反应的预测。癌症研究。2021;81 (13 _supplement): 387 - 387。doi:1538 - 7445. - 10.1158 / am2021 - 387。

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5。程Lindpaintner K、M, Prendergast J, et al . 30 blood-based糖蛋白签名在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)接受一线免疫检查点封锁。J Immunother癌症。2021;9 (2):A35-A35。doi:10.1136 / jitc - 2021 sitc2021.030。