MAPK通路在癌症研究中的作用
正常细胞的生长和运动是由复杂的信号通路控制的多样的环境线索包括营养物质、生长因子、激素和细胞外基质成分。了解细胞内信号网络如何在正常细胞中起作用，以及它们如何在癌细胞中发生改变，是癌症生物学研究的主要挑战。在……中扮演着关键角色基因表达调控在细胞生长和存活的过程中，丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)是一个在癌症研究中特别感兴趣的信号元件。异常的MAPK信号已知在癌症的发展和进展以及决定对治疗的反应中起关键作用。
ERK, p38和JNK通路在癌症中的作用
有三组主要的mapk在哺乳动物中;细胞外信号调节蛋白激酶(ERK1/2)、p38 MAP激酶和c-Jun nh2末端激酶(JNK1/2/3)。这些通路可以被各种细胞刺激激活，包括生长因子、细胞因子和细胞应激，从而导致一系列连续的信号传导事件。的MAPK通路的细胞反应似乎取决于所涉及的刺激的性质和信号的持续时间。一般来说，ERK通路主要参与生长、分化和发展，而JNK和p38 MAPK通路通常与炎症、细胞凋亡、生长和分化有关。
虽然ERK1/2通路通常与细胞生长有关，最近的研究这一途径涉及肿瘤表型的其他方面，包括通过抑制细胞凋亡促进癌细胞存活。该通路的失调已在多种恶性肿瘤中发现，包括肝细胞癌、胃腺癌和肾细胞癌。因此，异常的ERK1/2激活现在与三分之一的人类癌症有关，使其成为一个有价值的治疗靶点。
JNK和p38在癌症中的作用是复杂的，在某些情况下，存在很大争议。在各种恶性肿瘤中发现磷酸化p38水平升高，包括滤泡性淋巴瘤、肺癌、甲状腺癌和乳腺癌，以及胶质瘤和头颈部鳞状细胞癌。相反,研究使用编码p38激酶的基因被破坏的小鼠，已经证明成纤维细胞的转化潜力增强，表明p38 MAPK途径在肿瘤抑制中的潜在作用。根据这一发现，p38通路现已涉及p53的激活和p53介导的细胞凋亡，进一步证实了其在抑制肿瘤增殖中的作用。
物信号也有人说他有两张脸。它在癌症中的功能很难区分，因为它一方面促进细胞存活和增殖，另一方面促进细胞死亡，这似乎是相互矛盾的角色。JNK1抑制抗凋亡基因的表达，而JNK2负调控与肿瘤抑制和诱导细胞分化、凋亡和细胞生长相关的基因的活性，反映了这种双重作用。最近的研究强调了JNK信号如何通过基于rnai的抑制剂来调节以获得治疗益处。一个杰出的人研究发现JNK抑制剂SP600125能够通过阻断JNK的活性显著抑制肝癌细胞的增殖。到目前为止，这种疗法还没有进入临床试验阶段，但已经取得了重大进展。
开发针对MAPK的药物信号通路
靶向MAPK通路的药物已经产生惊人的临床反应尤其是在黑色素瘤中。从2002年在黑色素瘤中发现BRAF突变，到2011年美国FDA批准首个BRAF抑制剂vemurafenib用于黑色素瘤治疗，在不到十年的时间里，靶向MAPK通路的疗法被证明是有效的。vemurafenib的成功自然刺激了更深入的研究，旨在开发针对MAPK途径中特定分子的新治疗方法。
最近的一个研究由南安普顿大学副教授Simon Crabb博士领导，专注于靶向膀胱癌中的MAPK信号。由于缺乏精确的生物标志物，膀胱癌是一种具有高侵袭性和相对高死亡率的常见癌症，其治疗也存在耐药性问题。研究人员将各种膀胱癌细胞系暴露于EGFR抑制剂厄洛替尼和EGFR/HER2双重抑制剂拉帕替尼。利用磷酸激酶测定和免疫印迹法，他们分析了这些药物对下游信号通路的影响。
当细胞系暴露于厄洛替尼时，分析显示10个蛋白靶点的表达改变，包括p38 MAPK的过表达。暴露于拉帕替尼后，只有三个先前确定的靶点改变了表达，p38 MAPK再次受到影响。最后，两种治疗方法联合使用。在这种情况下，唯一受影响的蛋白质是p38 MAPK。基于这一发现，作者假设癌细胞使用增加的p38 MAPK磷酸化作为对EGFR/HER2抑制的抗性机制。
最后，为了进一步验证他们的发现，研究小组试图尝试拉帕替尼和p38 MAPK抑制剂的联合治疗，已知p38 MAPK抑制剂对癌症具有抗增殖作用。他们发现，当两种治疗方法结合使用时，抗癌效果明显更大，现在他们呼吁加大对p38作为膀胱癌潜在靶点的研究。
肿瘤药物成瘾
尽管mapk靶向治疗黑色素瘤取得了成功，但并不是所有患者都能同样受益。即使治疗最初是有效的，但随着时间的推移，随着肿瘤对治疗产生耐药性，其益处也会逐渐减少。加州大学洛杉矶分校(UCLA)教授罗博士(Roger Lo)和一组合作者在此领域的先前研究基础上最近发表的研究结果这凸显了一种克服这种阻力的新方法。他的研究小组发现，治疗抵抗性黑色素瘤肿瘤依赖于mapk靶向治疗来保持其适应性。因此，当停止治疗时，出现停药，肿瘤减弱。
最近的临床研究和病例报告表明，对于MAPK靶向抑制剂复发的患者，在故意中断药物治疗后重新引入MAPK治疗可导致二次反应。这表明当药物不存在时，耐药肿瘤细胞可能被药物敏感肿瘤细胞所取代。
研究小组发现，停止MAPK治疗会引发MAPK信号的大量积累，使其达到对肿瘤细胞有压力的水平。当这个水平足够高时，压力信号会导致DNA损伤，并引发一种叫做parthanatos。进一步提高肿瘤细胞的MAPK信号和DNA损伤加剧了肿瘤细胞的死亡。这些发现表明，已经用于妇科癌症的DNA损伤修复抑制剂可能被证明对治疗抵抗性黑色素瘤有用。
在一份新闻声明中，该研究的合著者Gatien Moriceau博士说:“我们非常鼓舞地看到，我们可以在小鼠模型中缩小多种类型的抗治疗黑色素瘤。”
该团队目前正在设计轮转治疗方案，以利用这种“药物成瘾”效应。他们还希望他们的工作能够促进创新疗法的研究和新的临床研究，利用MAPK抑制剂成瘾的机制。仅在美国，今年就将有超过87,000例新的黑色素瘤病例被诊断出来，潜在的影响是巨大的。
