麻烦三疫苗的发展

需要新的艾滋病疫苗,结核病(TB)和疟疾大流行后,但为SARS-CoV-2进步疫苗会有帮助吗?

SARS-CoV-2相对容易对接种疫苗。2020年6月,美国食品和药物管理局(FDA)的初始目标50%的功效防止COVID-19疫苗。这个数字被从水到2020年12月,当现代化和Pfizer-BioNTech疫苗报道效率90%以上。

并不是所有的病原体是如此简单。“SARS-CoV-2是非常容易控制疫苗,”说沃尔夫冈•莱特纳负责人的先天免疫在美国国立卫生研究院的部分。他承认三个棘手的疾病疫苗的发展仍然是一个挑战:艾滋病、结核和疟疾。不幸的是,COVID-19在抗击艾滋病毒的影响,结核和疟疾是毁灭性的,根据一项最近的全球卫生报告。人死于这些疾病了自2004年以来的近一半,但大流行造成资源转向了从这些杀手。它估计,例如,减少一百万结核患者治疗2020年与2019年相比。

疟疾

Vaccinologist艾德里安•希尔从牛津詹纳研究所的估计,超过40个候选疫苗已进入人类手臂,有针对性的疟原虫从蚊子传播,肝脏(孢子体)。“没有缺乏努力,”希尔说。

通常,几十个疟原虫寄生虫在肝细胞繁殖,产生成千上万的爆发的寄生虫,感染红细胞,导致疟疾症状。liver-stage寄生虫疫苗的目标已经50年,并有 再接再厉,中描述自然 , 今年夏天。已经有 许多其他的方法 。

第一个显示任何针对疟疾的功效 的RTS, S疫苗 。经过30年的发展,孩子在加纳、肯尼亚和马拉维开始接受这种疫苗作为第四阶段的一部分,在2019年推出。今年早些时候,世界卫生组织说这 已经受益650000孩子吗 。由葛兰素史克公司(GSK),它依赖于一个片段的蛋白质表面的孢子体(环子孢子蛋白)抓住乙肝蛋白质,连同一个 辅助 从葛兰素史克称为ASO1。它已经被 称为一个次优的疫苗, 有30%左右的功效。作为世界上第一个疟疾疫苗,它是一个重要的里程碑,然而。

针对孢子体是具有挑战性的,因为巨大的抗体滴度是必要的,以防止所有mosquito-injected寄生虫进入肝脏。强大的ASO1佐剂,似乎特别擅长诱导 CD4辅助T细胞 鼓励一个强大的抗体反应,RTS, S。但如果一个寄生虫到达肝脏,血液阶段可能发生感染,造成疾病和潜在的死亡。

一个新的希望照的形式 一下R21疫苗 从希尔在牛津大学的实验室。这个包含相同的表面蛋白RTS, S,但在更大的数量相对于乙肝病毒抗原比RTS, S -,希尔表示,竞争对寄生虫的好免疫反应的蛋白质。今年夏天,一下R21候选疫苗 实现了77%的功效 在12个月的随访的II期临床试验在布基纳法索儿童。这是用高剂量的矩阵m佐剂,现在归该公司所有,用于其COVID-19候选疫苗。添加佐剂疫苗,以鼓励更强的免疫反应。几十年来,明矾(铝盐)是唯一批准的疫苗佐剂,但这种情况已经发生了变化,显著。 ” 佐剂 真的在过去10到15年,“病毒学家吗 约翰Tregoning伦敦帝国学院说。

希尔的实验室选择这个矩阵m的比较早在2009年左右的一打不同佐剂结合一下R21。“我们比较一下R21 ASO1从葛兰素史克和矩阵m显示他们非常,非常相似,”他说。ASO1有供应的担忧,因为它包含了三种主要成分,其中一个是皂苷(QS-21)从南美树的树皮。一个克QS-21 成本超过100000美元,也是该公司候选疫苗中使用 。ASO1用于 Shingrix疫苗 ,唯一的方法来防止带状疱疹和疫苗几乎生成 葛兰素史克的£20亿2020年。 “辅助全球供应有限,”希尔说。矩阵m(用于希尔的一下R21)也使用这个成分,“但你需要20倍相比,ASO1皂素矩阵m,”据山。印度血清研究所已同意基金III期试验的疫苗 已经开始 在非洲,与数据预计将在2021年——承诺生产200 - 3亿剂量,希尔说。这很重要,考虑有 2.29亿例疟疾 2019年,有409000人死亡(其中274000儿童)。

“为什么RTS, S和一下R21工作比任何其他40疫苗的诊所是因为更高的抗体水平,”希尔解释说。这是一个关键成分佐剂。多个疫苗可能是必要的,因为高抗体滴度寄生虫在头三年迅速下降。较高的抗体水平 意味着更好的保护 。

肺结核

的头号传染病大流行外,结核病。然而这种细菌性疾病的唯一许可的疫苗是BCG,庆祝其100年^th今年夏天周年。这种疫苗起源于从牛结核分枝杆菌,从牛和表哥的一种细菌结核分枝杆菌。BCG保护儿童结核病,但它是更有效地保护肺部感染的成年人。据估计, 二十亿人 潜伏性感染这种细菌,可以唤醒和引起疾病,通常当有人成为免疫抑制。

“没有结核病领域的一个突破,但不是缺乏努力,“莱特纳说。 一个明显的失败 IIb病毒载体疫苗的婴儿,在动物研究显示承诺。目前,结核病疫苗项目网站 显示了候选疫苗的管道 :在第一阶段三,四个阶段活动花絮,四个在IIb和两个III期试验。这是13。这包括 一系列的疫苗策略 灭活疫苗、蛋白质亚基对分枝杆菌减毒活病毒载体。结核分枝杆菌躲在肺组织和适应在操纵我们的免疫反应。另外,目前尚不清楚应该选择哪些蛋白质作为结核病疫苗抗原。有很多可供选择;SARS-CoV-2刚刚超过24个蛋白质可能选择,指出莱特纳,而疟疾有5000和结核分枝杆菌10000年。

免疫学家是不确定的,即使是现在,一个成功的结核病疫苗诱发免疫反应应该是什么样的。这部分解释了结核病候选疫苗的多样性。”字段的教条是,它是关于使干扰素γ的CD4 T细胞,如果你能诱导这些细胞,你在良好的结核病疫苗,”莱特纳说。但肺结核细菌是一个复杂的有机体,适应人类,”这是不会让一个参数决定其信仰,“莱特纳说。“我们需要看看这个以更全面的方式。”越来越多,许多结核病研究人员相信 抗体可能是重要的 ,以及tissue-resident(肺) CD8 T细胞 ,它可以杀死感染细胞。国家过敏症和传染病研究所(NIAID)在美国国立卫生研究院启动 一个程序 2019年为了更好地理解免疫反应需要防止感染 结核分枝杆菌。

有一些更有希望的惊喜与结核病。蛋白质亚基疫苗取得了成年人的功效 三年之后的近50% 在一项研究中涉及超过3500个参与者。重组融合蛋白的疫苗是由两个抗原(直径),连同ASO1佐剂。结果出乎很多。“这是一个级别的保护,没有见过一个亚单位疫苗(结核病),“莱特纳说。“这挑战教条是极其复杂的。“辅助- ASO1视为这里也起到了一定的作用。佐剂的蛋白质亚基疫苗安全的最高利益,笔记拉姆摩顿森疫苗研究员史坦顿血清研究所在哥本哈根,“这是特别重要的在HIV-prevalent设置结核病的发生率较高。小说”,他指出,佐剂诱导免疫签名,比如CD8 T细胞是“失踪,因此优先”,但这可能会改变由于“知识获得SARS-CoV-2疫苗的发展”。

艾滋病毒

艾滋病毒一直被视为最难的人类病原体开发疫苗。有 许多原因 为什么艾滋病疫苗仍然是无法实现的。“避免免疫反应的病毒是高度进化的,是多变的,这意味着你有成千上万株HIV,”说丹尼斯·伯顿、免疫学家和艾滋病毒研究员斯克里普斯研究所加州拉荷亚的。

在1990年代,它是认识到,一些艾滋病患者做开发 广泛中和抗体 这一目标病毒的包膜蛋白。这些抗体可以对不同菌株有效。“但广泛中和抗体通常有不同寻常的特性,也不容易引起或诱发通过接种疫苗,”波顿表示。有 一些积极的结果 今年早些时候从第一阶段临床试验这种方法。

另一个挑战是,病毒可以潜伏,所以逃避。任何疫苗依靠一个强大的抗体反应必须停止从隐藏在几乎每一个病毒粒子的细胞。“没有误差。如果病毒会通过,可以坐在那里等待,然后爆炸了,”波顿表示。“为了提供这种免疫力阻止每一个病毒粒子,你需要大量的抗体和保持水平。”

挑战是最近强调,美国国立卫生研究院透露,IIb阶段的一项研究中,在五个国家招收了2637名女性从20017年11月开始, 未能显示足够的预防艾滋病毒感染 。 ”的开发安全有效的预防艾滋病毒感染的疫苗已经被证明是一个强大的科学挑战,“董事NIAID说安东尼福奇由在一个研究所声明。依赖于腺病毒载体疫苗中使用强生COVID-19疫苗携带四个“马赛克抗原”引发免疫反应。伯顿令人失望的结果并不感到意外。他说,开发艾滋病疫苗是一个数量级比别的更困难,包括结核和疟疾。

新疫苗

核糖核酸疫苗工作不同的蛋白质亚基疫苗,给身体重组蛋白从目标病原体。RNA病毒样颗粒和内化在打包的免疫细胞。在COVID-19疫苗的情况下,RNA包含SARS-CoV-2的突起蛋白的配方。这被翻译在人类细胞——类似于自然感染期间会发生什么,然后显示在细胞外导师免疫系统。同样,病毒载体疫苗等COVID-19强生公司基于腺病毒亚型(26)和牛津——阿斯利康(基于黑猩猩腺病毒)携带指令使细胞内的峰值。这些COVID-19疫苗需要一个辅助——他们足够刺激免疫系统(通常称为self-adjuvanted)——这有点讽刺,考虑新的佐剂终于变得可用。

尽管如此,新疫苗平台都可以协助疟原虫和结核病疫苗开发。BioNTech宣布计划开发一个信使rna候选疫苗 对抗疟疾 ,临床试验开始到2022年底。该公司表示,其与比尔和梅林达•盖茨基金会合作在结核病疫苗应该提供一个候选疫苗准备临床试验。它也在HIV疫苗, 与盖茨基金会合作 前的大流行。 8月,BioNTech宣布卢旺达和塞内加尔的疟疾和结核病疫苗生产设施。与此同时,现代化计划 开始疫苗安全性试验 今年mRNA的艾滋病候选,这将标志着第一次审判 测试一个mRNA-based人类艾滋病毒疫苗 。

这不是给定的信使核糖核酸疫苗将这些困难的病原体。“现在,人们涌入RNA为结核病疫苗,”莱特纳说。“我将会震惊如果你有接近SARS-CoV-2的功效,我们看到。“他的观点是,会有改进的空间,和新型佐剂可能值得一试。不是每个人都会同意。

信使核糖核酸疫苗公司可能更喜欢self-adjuvanted方法。

有迫切需要有效的疫苗结核病,疟疾和尤其是艾滋病毒。莱特纳一直在推动系统并排比较佐剂的小公司,发展新型佐剂疫苗仅看到哪些搭配效果最好。申请一个 结核病疫苗/辅助比较主动 在NIAID就关闭。第二个项目,旨在 免疫应答的“指纹” 佐剂仍然开放申请,直到10月1日,2021年。

这些项目负责人,莱特纳仍乐观地认为,在新型疫苗佐剂可以发挥作用的平台,为困难的疾病。“现在的大讨论是关于佐剂核糖核酸疫苗,”他补充道。“绝大多数的佐剂从未与核酸检测。这是一个巨大的空白位置在地图上。”