细胞和基因治疗中的生物加工和生物生产趋势

细胞和基因疗法对治疗目前缺乏的人类疾病有很大的希望。然而，将这些疗法提供给临床的研究和开发过程是复杂的，包括必须完成和优化的各种生物加工和生物生产步骤，以确保最终产品的安全性和有效性。该流程将继续发展，以满足日益增长的需求，并克服意想不到的障碍，例如COVID-19全球大流行对生物技术和生物制药行业供应链和制造工作的影响。

在这次采访中，188金宝搏备用与Teknova首席科学官Neal Goodwin博士进行了交谈，以了解更多关于当前细胞和基因治疗领域的生物加工和生物生产趋势。Goodwin还讨论了COVID-19大流行对生物制药行业的影响，并强调了该行业如何在这一关键时刻团结起来为疫苗开发做出贡献。

莫莉·坎贝尔(主持人):您在生物技术和治疗学方面有20年的工作经验。你能谈谈这一领域在这段时间的发展吗?

尼尔·古德温(NG):这是伟大的20年!人类基因组的释放是这20年来最引人注目的事件之一。一旦我们掌握了人类基因组，这个领域就迅速发展起来。我们已经看到靶向治疗在个性化医疗保健中产生了重大影响——伊马替尼、厄洛替尼和新的KRAS抑制剂，以及其他针对肿瘤学的靶向治疗。此外，第一种免疫肿瘤疗法现在正积极地影响着大量患者——这是非常了不起的。

进入基因治疗治疗严重的遗传疾病和进行基因替代治疗的能力是非常棒的。基因传递病毒载体和非病毒纳米颗粒传递的进展促进了新型冠状病毒疫苗的快速发展。基于mrna的疫苗和基于非病毒纳米颗粒的基因递送技术已经验证了一种有前途的基因治疗方法，这种方法正在扩展到罕见遗传疾病。大规模生产mRNA疫苗的能力证明了mRNA治疗和基因疗法在治疗更广泛的治疗靶点和病症方面更广泛应用的可行性。

MC:你能跟我们谈谈你目前在生物加工和生物生产领域看到的一些趋势吗?

吴:首先，对病毒和非病毒载体的生物加工和商业化生产有相当大的需求。这些努力必须支持目前仅在基因治疗方面就有1000多个临床开发项目。有必要开发更好的个性化工艺，使其易于扩展，用于与特定疗法相匹配的GMP生产。这一努力需要实施新战略、新技术和提高全球制造能力。这是一个令人兴奋的地方，但要实现精简的流程和优化的能力，还有很大的发展空间。

MC:细胞和基因疗法是关键的新兴市场。从实验室开发这些产品，到临床测试并最终获得授权，存在哪些主要挑战?

吴:需求的范围很广——我将尽量把它们缩小到几个要点。一些自体细胞疗法要求细胞在体外经过基因改造。这种基因改造通常是用病毒载体完成的，一个关键方面是将基因(即活性药物成分)传递到细胞。需要更先进的慢病毒载体系统，更安全地用于系统基因传递。

在非细胞基因传递环节中，腺相关病毒(adenoassociated virus, AAV)载体基因传递是应用最广泛的病毒基因传递平台。AAV的产生依赖于编码病毒包装、衣壳和复制基因的质粒在人类细胞系中的有效表达，以及编码治疗基因的表达质粒。用于基因治疗的AAV载体的一个缺点是它们通常不能提供最佳治疗所需的更大的基因片段。因此，需要更好的病毒或非病毒基因传递系统。

反过来，选择最好的细胞制造条件，提供最有效的病毒载体生产是至关重要的。一个关键的挑战是如何提高可重复性和效率。

MC:我们如何克服扩大细胞和基因治疗的挑战?

吴:因为治疗方案各不相同，因此对个别方案具有适应性的过程是至关重要的。一些策略侧重于将基因传递到自体细胞或异基因细胞中，这些细胞被扩增并移植到患者体内．相比之下,其他策略需要直接将病毒或非病毒基因治疗产品输送到患者体内。在病毒基因传递中，匹配最合适的病毒以获得最佳的靶组织亲和性是至关重要的。迄今为止，AAV已成功用于两种fda批准的基因疗法，其中许多已进入高级临床试验。传统上，很少有可用的AAV血清型可用于基因传递。然而，现在我们可以使用定向进化方法来操纵和生成具有更好的靶组织趋向性且降低宿主免疫原性的AAV衣壳。

在AAV生产方面，需要优化病毒的纯化工艺，这是Teknova的一个重点。我们正在用特定的方法对不同的AAV血清型进行条形码编码，以获得更高的纯度和病毒载体产量。

MC:新冠疫情对生物技术行业有何影响?

吴:COVID-19激励并团结了生物技术部门。这仍然是一项全球努力，巨大的挑战正在迅速和合作地得到解决。这个领域似乎更具合作性，几乎让曾经竞争激烈的公司和实验室欢欣鼓舞。Teknova通过改造和提供用于COVID-19检测的GMP病毒传输介质，并为全球研究界提供研究试剂和定制GMP制造产品，实现了这一目标。这种转变会让人产生自豪感。

MC:你认为未来几年生物技术行业会发生怎样的变化?除了细胞和基因治疗，还有什么让你兴奋的领域吗?

吴:生物技术部门的态度比20年前更加积极和自信，这种精神使我们能够解决曾经被认为无法解决的问题。

最令人兴奋的生物技术发展领域之一是精准治疗。例如，一个难以克服的障碍是治疗与特定突变体相关的癌症喀斯特等位基因在癌症中的比例很高。多家公司最近将精准治疗技术推进到晚期临床试验，以精确治疗这种历史上无法治疗的癌症类型。我认为这种“我能做”的态度会继续下去。

我期待看到进展的另一个领域是基因治疗的传递，它将不断发展非病毒传递技术。这一进化将允许精确靶向治疗，并通过这一过程毫无疑问地改善人类健康。