开发治疗亨廷顿氏舞蹈症:挑战、机遇和未来

基因负责亨廷顿氏病(HD),计画近30年前被发现,但仍没有治愈,只有有限的治疗可用于这衰弱性神经退行性疾病。

在这个由两部分组成的系列采访,188金宝搏备用发现更多关于的一些原因当前缺乏对HD患者的治疗方案,探索如何在未来可能会改变。

对于我们的第二轮面试,基督教Landles博士高级研究助理UCL女王广场神经学研究所的神经退行性疾病,解释了为什么它是如此具有挑战性的开发治疗罕见疾病,如高清、和讨论了方法的潜在目标突变杭丁顿蛋白改善HD患者的治疗方案。

安娜·麦克唐纳(上午):HD治疗目前可用的选项是什么?

基督教Landles (CL):从高清是一种常染色体显性遗传性神经退行性疾病,这种疾病特有的所有人群,目前还没有治疗可避免或推迟这种devasting疾病的进展。因此,在缺乏一个有效的疾病修饰治疗,目前临床护理的病人集中在专家评估和管理最大化的治疗这种疾病的症状病人的功能和生活质量。

目前,临床前研究或渐变群的试验治疗高清正在规划或者正在利用小说旨在沉默/降低代理计画基因(从而减少突变蛋白的生产)或旨在停止/放缓体细胞的扩张计画基因(从而减少CAG致病性重复阈值)。治疗方法发展最快并获得最发展的势头将代理旨在降低计画基因通过基因沉默和编辑,但兴趣很大程度上仍然存在潜在的小分子药物靶点的识别和规范检查过程,如发现使用的一个实验性的孤儿药“Branaplam”(LMI070哒嗪衍生物)作为RNA拼接调制器治疗脊髓性肌萎缩(SMA)。有趣的是,在临床试验的过程中在SMA Branaplam,也观察到这种试验药物也计画mRNA的水平下降了一个类似的机制。多高兴因此被FDA授予快速跟踪状态推出二期临床试验Branaplam premanifest HD患者。

问:为什么这些选项有限?你能告诉我们更多关于开发的困难治疗一种罕见的疾病,如高清?

肤色线:治疗高清疾病可用的选项是如此有限的由于复杂的多功能杭丁顿蛋白在细胞中所扮演的角色,理想情况下必须保留在政府的任何治疗干预。自映射(1980年代)和克隆(1990年代)计画的基因,爆炸的研究依赖于各种方法提供了许多分子见解杭丁顿蛋白的正常功能和疾病的分子基础。至关重要的是,杭丁顿蛋白是一个重要的基因参与中枢神经系统的发育和功能;因此,任何治疗计画降低战略必须旨在保护和维护这些至关重要的过程,因为当瞄准任何机制由突变杭丁顿蛋白,这应该也不是适得其反导致野生型杭丁顿蛋白的功能丧失。

因此,大多数努力理解HD的病理功能主要由有毒的假说,试图确定polyQ束的扩张的机制与关键杭丁顿蛋白结构和功能改变,以及这种累计导致神经退化在细胞和系统水平。出于这个原因,直到最近,它一直非常难的,因此开发一个有效的治疗一种罕见的疾病如高清,因为无数的临床前研究失败了,因为他们不能提供一个多因子的治疗目标的所有细胞通路在高清的神经病理学的影响。毫无疑问,这并不意味着这些研究不值得。相反,形成鲜明对比的是,这项研究已经驱动高清领域接受,最安全的解决方法使人衰弱的疾病——尽管仍在本身——是非常具有挑战性的目标从顶部,这种疾病计画基因本身。

问:兴趣是日益发展的疗法可以降低突变杭丁顿蛋白。你能解释这种蛋白质在高清的角色,针对它的好处和进步到目前为止?

肤色线:毫无疑问,利益存在于治疗的发展,特别是降低突变杭丁顿蛋白自高清功能主要是被认为是一种有毒的障碍。研究这种蛋白质的功能复杂性现在融合在了解polyQ道扩张的突变与蛋白质结构的改变;识别关键的有毒的构象变化是什么病原诱导细胞毒性;和通常阐明致病性机制如蛋白水解分裂过程和异常剪接机制生成剧毒的杭丁顿蛋白的氨基端片段,并理解其翻译修饰的后果,等等。

特别,杭丁顿蛋白亚型的结果负责细胞毒性在HD还有待定义,和回答这个问题绝不是简单的。说完这些,它是高清相关的研究领域,研究技术如HTRF AlphaLISA, Simoa,和SMC化验提供重要的研究工具来检测为例,不同亚型的杭丁顿蛋白帮助推动前进,进入治疗这种疾病的研究空间。毫无疑问,了解高清的致病机制和临床前研究和临床试验的评估将困惑没有这样的技术创新,关键工业玩家提供了高清研究界。

针对的好处计画基因与nucleotide-based疗法如反义寡核苷酸(ASOs)和核糖核酸干扰(RNAi) RNA水平,或与锌指蛋白(ZFPs)和DNA水平在众多preclinic CRISPR-Cas9系统研究越来越成为不言而喻的出版物证明越来越多的概念验证目标参与在“家里”,表明成功地降低或改善水平有毒突变杭丁顿蛋白的蛋白质。然而,尽管已经取得了很大进展,目前还不清楚哪些治疗方法最基本原理,每个人都有自己的局限性,同时,它仍然是重要的理解最好的杭丁顿蛋白的目标是为这些“读出”化验。许多这样的生物疗法被管理和发展的不同阶段临床试验阶段不同层次的成功或失败/数据不足,但从根本上讲,高清领域现在必须重振努力理解和识别最有希望的途径,尤其是对于停止项目;最终,直到我们分析和理解所有的数据,我们将不能完全知道这些代理做任何缓解或恶化高清症状,或假设,如果这些代理只是不够有力改善高清的症状。此外,它必须指出,扩大安全性、耐受性和分布等,需要从目标治疗临床前模型如小老鼠,mini-pigs,等等,整个大脑的临床HD患者不仅是一个巨大的投资资金,但时间,这已经是一个诊断为高清稀缺和宝贵的资源。

问:罕见的疾病药物发现方法是如何变化的?将来进一步的改变,我们能看到什么?

肤色线:因为它属于罕见的疾病药物发现方法,重点是理解更多关于安全使用和新型治疗代理使用的局限性。当考虑nucleotide-based疗法在高清,未来的挑战包括监控/评估/否定任何有害的脱靶效应在开发和管理,特别是如果使用DNA-targeting疗法携带风险更大,因为他们的永久机制/模式的行动。这些代理必须精确目标的特异性突变计画等位基因(如果是意图),而不不经意间降低了野生型计画等位基因或任何其他记录和/或基因CAG序列包含相似的。同样,安全的野生型杭丁顿蛋白抑制还没有完全理解,并学习到寿命,特别是对治疗药物,也可能是无意中都较低计画等位基因。因此,作为一个高清的社区,我们必须更好地理解风险管理non-allele选择性治疗或银行等位基因选择方法时要远离诊所;自只针对突变杭丁顿蛋白等位基因绝不是简单的因为它几乎相同相似的野生型。此外,解决不确定性/风险保持长寿的治疗并不简单——一个根本区别的RNA和DNA-targeting疗法是长寿,DNA-approaches(即。ZFP CRISPR / Cas9)提供永久的抑制,同时RNA-approaches (ASOs和RNAi)更多的暂时的。因此,而暂时性RNA-targeting技术的缺点是需要重复政府的可持续性是未知的,等等,DNA-targeting技术的长期后果包括永久性基因编辑,有更大的风险由于其永久自然后一个政府。

虽然仍有保留地,我敢预言,我们了解到分子机制和进步等疗法治疗罕见疾病的高清肯定会让我们更接近找到治疗方法。未来十年我们可能会看到进步,降低了前面讨论的局限性,但也看到技术进步,这些治疗艾滋病的代理,他们需要有临床意义。例如,我们必须完善治疗药物可以自由穿过血脑屏障,避免侵入性手术的风险管理程序;改进治疗方法,当管理目标/转换更多的细胞类型可以促进更大的中枢神经系统分布,等等。

高清领域多年来,坦白地说并不具备所需的技术评估和准确地量化疾病进展和治疗效果在那些高清的影响,特别是在早期阶段之前的临床表现可辨认的症状。与人体的疾病更容易,可以访问通过活检或快速扫描,大脑的疾病往往是太入侵或太长/开放的解释在大多数情况下,不容易扩大大型纵向研究。幸运的是,尽管一些初始精度测量HD生物标志物在病人的担忧biofluids追踪观察大脑的变化,我们正在进入一个新时代的蛋白质如橄榄球、MAPT, CHI3L1,连同突变杭丁顿蛋白被用作生物标志物来评估疾病状态和/或评估管理的任何治疗干预的影响,这是最近的临床试验的关键,包括premanifest HD患者。

说,尽管现在拥有这项技术,与这些生物仍有明显的局限性。即他们范围有限,因为只有少数目标或突变杭丁顿蛋白亚型的目前被确认,固有的复杂的因为他们的性能依赖于贪欲/可用性探测感兴趣的目标蛋白质/能力的基于抗体的检测生物,需要更大的敏感性检测到它们在复杂病人biofluids femtomolar浓度,较低和成本高昂,最基本的研究实验室,因为它需要非常专业的技术和机器操作员设置和建立“内部”。

基督教Landles博士是安娜·麦克唐纳,科普作家技术网络。188金宝搏备用