DNA损伤反应(DDR)是一种机制在我们的细胞检测DNA并支持其修复受损。突变基因参与这个途径经常发现癌症,导致DNA变得越来越不稳定,促进肿瘤的生长和发展。因此,针对DDR已成为一个有前途的新的癌症疗法的发展前景。
188金宝搏备用采访了尼尔·马丁博士该制药公司的CEO,找出更多关于这一领域的进步,发展的挑战DDR-targeting药物和如何融入这些癌症疗法。
莎拉·惠兰(SW):什么是DDR通路,和它是如何工作的呢?
尼尔·马丁(NM):人体雇佣了一个高度复杂的和协调的蜂窝网络专注于保持DNA完整性在细胞复制或损坏的状态,称为DDR。蛋白质的过程包括一个高度调节级联信号通路和旨在防止细胞的复制错误的DNA修复损伤或触发细胞死亡。
西南:DDR影响癌症吗?
纳米:癌症通常开发或变得更加激进的由于基因组不稳定性,起源于在DNA突变或畸变,导致控制增长,致瘤的细胞的增殖和转移扩散。癌细胞的特点之一或损失某些DDR的差别是对这些通路,导致补偿性的upregulation DNA修复途径来帮助维持肿瘤细胞的生存能力。癌症细胞可以成为生存的高度依赖这些补偿途径,使他们有效的和高度选择性DDR癌症的目标。
2005年,两个背靠背自然出版物,其中一个是由我和该方案,史密斯格雷姆,证明癌症特异性细胞死亡BRCA突变的癌症通过抑制剂的DDR叫做保利(ADP-ribose)聚合酶的酶,或PARP。PARP抑制剂被证明有选择性地杀死癌细胞PARP-mediated DDR备份机制为目标肿瘤细胞正常BRCA1时产生依赖性和BRCA2同源重组修复(嗯)机制变得不足。这些论文展示了一个新的概念在癌症疗法被称为“合成杀伤力”,发生在细胞死亡是引发的损失的两个关键因素——如DDR活动从PARP和BRCA1/2流程——但不是损失的因素。
自那时以来,机械的DDR生物学拥有先进的理解,导致一波企业探索治疗机会瞄准新通过合成杀伤力方面的DDR或超出DDR生物学到其他领域。制药的机会正在调查关注替代DDR通路调节在一定条件下,创建一个肿瘤的治疗机会,利用目标和最终驱动肿瘤特异性死亡跨不同癌症。
聚合酶θ(Pol-theta)是一个新兴的DDR目标被(DDR公司)该首创。抵抗第一代PARP抑制剂是现在公认的临床和凸显了需要新的DDR克服这两个目标新创和获得性耐药PARP抑制剂。Pol-theta DNA修复酶参与另一种DNA双链断裂修复过程,PARP-resistant细胞可以成为依赖,支持可能预防或解决PARP阻力在不同肿瘤类型。兴趣Pol-theta也源于其最小或non-expression正常细胞及其观察upregulation在许多癌症。这种选择性表达模式表明Pol-theta抑制剂可能有一个良好的治疗指数,因为更集中对肿瘤细胞的影响。
西南:为什么它之前很难目标DDR通路治疗?
纳米:有两个主要挑战目标DDR通路治疗。第一个是多种酶在DDR很重要。这些激酶产生完全不同的行动机制,已被大多数制药的重点目标癌症细胞生物学。DDR目标包括核酸酶、解旋酶和聚合酶,含有更少的特征和结构元素可以用药,因此需要新颖的机械类的药物。
第二个挑战源于最初的担忧阻止DNA损伤修复的机制,在细胞周围。这些可能会导致正常细胞毒性,这就带来了一种可能,DNA修复系统是否出现选择性或调节癌细胞可以针对避免对正常细胞的影响。
西南:有DDR-targeting在开发或批准临床使用药物吗?如何成功的和有效的在试验吗?
市场上目前有四个PARP抑制剂:olaparib, niraparib, rucaparib talazoparib。超过10年的广泛的临床数据分析证明,这种治疗方法是高效作为单一疗法和有可能协同一些化疗和其他代理,包括免疫抑制剂检查站。结合PARP的欲望和其他DDR抑制剂与常规化疗是开车寻找高度选择性的新一代DDR目标与潜在的低细胞毒性和改进的组合方法。
下一波的治疗机会寻求目标DDR包括抑制剂针对Pol-theta和DNA修复蛋白共济失调毛细管扩张和Rad3-related蛋白激酶(ATR),被该了,阿斯利康,返修和默克公司。潜在机会Pol-theta和ATR包括单一疗法,PARP抑制剂组合检查点和免疫抑制剂的组合。该以及ATR抑制剂ART0380,也已经开始临床研究两种Pol-theta抑制剂——ART4215和ART6043——我们相信第一个具体,合理设计Pol-theta抑制剂在临床的发展。其他公司,包括Ideaya和返修,也追求Pol-theta抑制剂程序,在临床前开发和尚未进入临床试验。
西南:你认为成功DDR-targeting疗法可能会影响癌症治疗?如何在临床上使用它们吗?
纳米:研究和药物开发环境周围的DDR大大成熟在过去20年里,支持更复杂的新目标的识别。DDR蛋白质和途径关系更好的描述和注释,可以在更高级的审讯方式,包括通过人工智能、高含量的生物筛选,基因编辑技术和更多的生理相关癌症模型,如转基因小鼠模型和patient-derived异种移植。也有改善药物化学方法结构目标具有挑战性的蛋白质在DDR通路和更好的方法来评估他们的临床潜在的使用更精致的临床前模型。
癌症是一个非常艰难的和自适应的疾病将继续反击的许多治疗发达。我们相信联合疗法在这方面是重要的,在此,抑制剂的DDR结合的主要作用和工作与其他类型的疗法。希望给不久的将来一个工具包的肿瘤学家不同的选项使用在对抗癌症。大部分癌症细胞用DDR变得咄咄逼人或者对目前的治疗产生耐药性,这意味着总是会有需要不同类型的药物来杀死那些影响的癌症类型DDR流程。
随着DDR治疗景观继续展开,越来越清楚的是,有大型未开发的治疗机会通过合成杀伤力和其他DDR模式。作为科学家,我们致力于探索新方法为目标的全部DDR帮助解决耐药性,耐用性和其他的难治性癌症的未满足的需求。作为针对DDR用药物最初的先锋,我们兴奋地帮助进一步发展领域运用我们的专业知识和经验获得过去二十年。
尼尔·马丁博士是莎拉·惠兰,科学作家技术网络。188金宝搏备用
