适应性设计的力量

美国食品和药物管理局和欧洲药品管理局最近Aptiv Solutions ADDPLAN Software的扩展许可证以改善II期剂量寻找试验的评估。

随着自适应临床试验的使用越来越多，我们采访了Aptiv解决方案创新中心软件开发咨询高级副总裁Vladimir Dragalin博士，以了解更多的自适应设计，以及Aptiv如何促进其采用。

AB: Aptiv Solutions正在帮助引导适应性设计在临床试验中的应用，什么是适应性设计，为什么它很重要?

Vladimir Dragalin (VD):适应性设计被定义为一种多阶段研究设计，它使用积累的数据来决定如何在不破坏试验的有效性和完整性的情况下修改研究的各个方面。在有效性方面，我们指的是通过使用正确的统计方法最大限度地减少统计偏差;在完整性方面，我们指的是通过使用适当的试验执行技术和工作程序，包括使用操作防火墙和独立的数据监测委员会，最大限度地减少操作偏差。

适应性临床试验(ACTs)提供了比传统试验更大的灵活性，并且随着适应性的实施，有可能使调查研究更加成功。当使用适应性设计时，成功的试验和积极结果的机会可以增加。此外，获得重要研究问题的正确答案的概率，例如在III期研究中确认的正确剂量，也得到了提高。至少从两个角度来看，以青蒿素为基础的联合疗法可以使患者得到更合乎道德的治疗。首先，可以将更多的患者随机分配到更有利的有效剂量，而较少的患者暴露在较低的有效剂量下。其次，有可能纳入更少的患者总数，从而降低他们暴露于不良事件的风险。

赞助商将ACTs视为实现更迅速的产品注册或上市批准的一种手段。适应性设计可以通过在试验的中间点实施适应性调整来缩短阶段之间的滞后时间，消除过度试验的可能性(从而减少招募最后几个患者的时间)，或者更有效地在II期选择最佳剂量并提高III期成功率。总的来说，自适应设计改进了开发决策，这通常会节省总体时间和成本。

AB:你最近报道说FDA购买了Aptiv Solutions ADDPLAN®Software的许可证。这个软件能做什么，为什么被FDA选中?

VD:适应性试验目前占临床试验的20%，但这个数字在未来几年还会增长。FDA甚至发布了一份指南，授予使用自适应设计的INDs潜在的优先审查地位。自适应设计中固有的预先计划的适应需要高级统计和配套软件来模拟和实现这些适应。

ADDPLAN®是一款经过商业验证的软件，用于规划、模拟和分析适应性设计试验，涵盖产品开发的探索和验证阶段。

除了EMA和日本PMDA, FDA是今年批准ADDPLAN评估新药批准申请的试验数据的三个监管机构之一。ADDPLAN也适用于赞助商和咨询公司。

例如，如果赞助项目的统计人员使用ADDPLAN软件来设计研究，那么FDA统计人员可以轻松地重现设计，而无需额外的编程和验证。此外，FDA统计学家可以使用ADDPLAN对方案假设的不同偏差下的设计性能进行敏感性分析。

类似地，如果赞助商使用ADDPLAN来分析试验数据，FDA统计学家可以通过在他们的ADDPLAN版本上运行相同的分析来重现结果。

监管机构正在利用自适应设计应对IND提交的增加。他们对适应性设计分析软件(如ADDPLAN)的兴趣和支持清楚地表明，赞助商和监管机构越来越接受适应性设计。

AB:欧洲药品管理局(EMA)在2013年10月发表了一份意见，认为MCP-Mod方法有可能实现更有信息量的II期研究设计。你认为这种观点会对行业产生重大影响吗?

VD:当然。MCP-Mod方法是在模型不确定性条件下基于模型设计和分析II期剂量发现研究的一种有效的统计方法，它已得到EMA的认可，这一事实可以促进更好地设计和分析这类包含更宽剂量范围和更多剂量水平的试验。使用MCP-Mod方法设计探索性阶段试验的结果是更好地理解真正的剂量-反应，从而更明智地决定推进到后续研究的剂量。

MCP-Mod已在ADDPLAN的剂量发现模块ADDPLAN®DF中实施，它将使赞助公司能够设计更有效的概念证明和剂量发现试验。使用ADDPLAN®DF设计的试验的执行将显著改善生物制药公司确定进行关键III期试验的最佳剂量的方式。

AB:目前II期剂量寻找试验的能力不足是全球公认的吗?还是仅限于EMA?

VD:长期以来，人们已经认识到，目前的剂量选择方法使用少量剂量和狭窄的剂量范围，往往集中在剂量-反应关系的上区域，并且基于多次对主动剂量与安慰剂的配对比较，是不有效的，这是在验证性III期试验中高减员率的主要原因之一。例如，PhRMA自适应剂量量程研究工作组发表了几篇论文1-3，在综合模拟研究中表明，这些新的创新设计比传统方法更有效。当然，EMA的认证意见是非常受欢迎的，这肯定会鼓励赞助商更频繁地使用这些设计。

AB: ADDPLAN®显然能够改善这些试验，在您看来，还可以做些什么?

VD:需要注意的是，执行创新试验与设计试验同样重要，许多赞助公司需要了解此类试验的具体执行要求。我们公司在这一领域拥有丰富的经验，可以提供适应性设计和执行专业知识，以及专门为运行这类试验而开发的专用技术平台——称为AptivAdvantageTM。

AptivAdvantageTM将电子数据捕获(EDC)、随机化和药物供应/库存管理集成到一个单一的执行平台中。该平台是专门为执行复杂的自适应设计试验而开发的，在这些试验中，在特定的中期分析阶段可能需要实施一些预先计划的调整，同时严格控制引入操作偏差的可能性。

Aptiv Solutions能够帮助公司设计和执行“MCP-Mod”试验。

引用:

1.Bornkamp, B.， Bretz, F.， Dmitrienko, A.， Enas, G.， Gaydos, B.， Hsu, C.H.， Konig, F.， Krams, M.， Liu, Q.， Neuenschwander, B.， Parke, T.和Pinheiro, J.(2007)。设计和分析自适应剂量范围试验的创新方法(附讨论)，生物制药统计杂志，17:6,965-995。

2.Pinheiro, J.， Sax, F.， Antonijevic, Z.， Bornkamp, B.， Bretz, F.， Chuang-Stein, C.， Dragalin, V.， Fardipour, P.， Gallo, P.， Gillespie, W.， Hsu, C - h .。，米勒，F.，帕德马纳班，S. K.，帕特尔，N.，佩列沃兹卡娅，I.，罗伊，A.萨尼尔，A.和史密斯，J. R.(2010)。适应性和基于模型的剂量范围试验:定量评价和建议。PhRMA自适应剂量范围研究工作组白皮书，生物制药研究统计，2:435-454。

3.Dragalin, V.， Bornkamp, B.， Bretz, F.， Miller, F.， Padmanabhan, s.k.， Perevozskaya, I.， Pinheiro, J.和Smith, J.R.(2010)。比较新型自适应剂量测距设计的模拟研究，生物制药研究统计，2:487-512。

Vladimir Draglin接受了技术网络执行编辑Ashley Board的采访。188金宝搏备用你可以找到阿什利谷歌+并关注科技网络188金宝搏备用推特．