4毒理学方法在药物发现
毒理学领域有了较大的变化在过去的十年里,毒理学专家从传统技术和转向小说毒性评估方法。更具体地说,他们拥抱推进细胞培养、分子生物学和毒理学结果使用计算机模拟预测。
“…最激动人心的方面今天躺在毒理学21圣世纪范式…分子的端点在毒理学研究带来了新的见解机械的效果和一种改进的预测能力。21圣世纪毒理学为我们提供了潜在的更有效,高效和可靠的测试策略,它具有深远的制药和生物技术等行业的影响,以及监管机构……“Ulrike Kogel博士,资深科学家,系统毒理学,菲利普莫里斯国际公司
近年来已经有了显著的变化。这里我们强调四个方法用来评估毒理学领域的药物发现。
1。毒理学在活的有机体内
临床前毒理学测试是确定器官和剂量进行试验性化合物的具体影响。1动物模型的使用目的的毒性研究始于1920年代1但直到“萨力多胺灾难”的1960年的毒理学测试的重要性和概要飙升。自那时以来,监管机构一直强调严格的毒性测试的要求彻底的药物开发过程。
在过去的几年里肯定有一个转向在体外毒性测试作为替代在活的有机体内方法。但是为什么呢?以及使用动物模型的伦理问题研究的目的,有几个额外的因素,影响有效性的信心在活的有机体内测试。
首先,陈述显而易见的,这些模型和我们是不一样的物种。不同的动物有不同的防御机制会导致虚假或误导性的生成结果。自然条件下,人类接触,和压力都可以改变动物的反应。不同的生理反应,这些因素可能伪装,突出,或引发毒性的指标。2
压力是一个特别具有破坏性的变量,能够干扰关键路径,最终危及整个实验模型。1这个变量的明显缺乏在体外模型使他们更可靠的工具预测潜在的毒性作用。
2。毒理学在体外
“最重要的发展领域的先进的体外检测模型。他们给我们提供了新的、生理相关测试能力和有潜力减少体内模型的必要性,提供更及时的结果和更深入地理解生物过程的潜在毒性。“Ulrike Kogel博士,资深科学家,系统毒理学,菲利普莫里斯国际公司
保守的发展和验证方法,即在体外和在网上模型,近年来已经增加。基本在体外测试使用二维细胞分析已经是经常使用在吗药物发现管道,不过这些限制。
三维系统准确反映生理系统有更大的潜力。重建人体组织反应使用的能力organ-on-a-chip模型已经彻底改变了在体外毒理学测试进行。
更传统的静态好灌注系统正在由射流系统可以以更复杂的方式模拟生理环境,提供优越的一种化合物的毒理学效应的代表。
3.毒理学在网上
在网上毒理学使用计算技术分析、模拟或预测化合物的毒性和ADME,起到了替代“真实的”(在体外和在活的有机体内)方法。34 在网上方法主要是基于定量结构活性关系(构象);化合物的化学结构之间的关系,及其生物活性。
“与计算模型,毒理学测试的日益成熟和预测能力有可能提供一种改进的不利影响的理解。构象造型提供了工具来预测药物靶点以及非标靶。“Ulrike Kogel博士,资深科学家,系统毒理学,菲利普莫里斯国际公司
在网上模型利用数据集产生大规模筛选药物发现过程中管道。数据分析使用生物信息学和chemoinformatics并最终旨在识别和优先考虑铅的化合物。4
4所示。Toxicogenomics
Toxicogenomics结合毒理学和“组学”技术,包括基因组学、转录组、蛋白质组学和代谢组学。这些策略可以用于确定控制有毒化合物反应的分子机制。5
基因组学:DNA测序技术先进的显著,导致许多生物的基因组,包括人类的建设。这些“基因目录”实用性有限时毒理学作为他们不捕捉个体遗传变异的因素最终负责个人的个性化反应到特定的化合物。
然而,在某些情况下,有机体选择作为人类的毒性的临床前模型不能准确反映分子和细胞反应在人身上发现过。这种差异可能是由于遗传变异。基因组测序可以建立进化种特异的差异来确定生物相关性模型的有机体。6
转录组:有机体的总和的RNA转录转录组的定义。7对转录组的分析两个关键技术包括微阵列和RNA-Seq。微阵列分析使用固定化核苷酸探针杂交标记rna。RNA-Seq使用下一代测序来确定样品中RNA的存在和数量。RNA-seq支持细胞的转录组的特征反应接触化合物后,揭示了潜在的有害的影响。
蛋白质组学和代谢组学:关键领域的进步质谱(MS)和核磁共振(NMR)的扩张推动蛋白质组学和代谢组学作为一种手段来决定毒理学。5研究生物体的蛋白质组允许您收集细胞难以实现通过基因组学研究的见解。凝胶型蛋白质组学和“猎枪”蛋白质组学是两个主要方法。
代谢组学涉及的分析小分子代谢物。代谢物可以受到环境和遗传因素的影响。8由于动态特性的代谢物,很难分析,多种分析技术通常需要获得足够的洞察力从代谢组学数据。
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