另一个基因与疟原虫氯喹抗性进化

疟疾寄生虫是如何进化的逃避主要抗疟药物长期以来一直认为只涉及一个关键基因。现在,由于现场和实验室研究中,一个国际研究小组显示第二个关键基因也参与抵抗疟疾药物氯喹。

这一发现,本周发表在《华尔街日报》微生物学性质对正在进行的对抗疟疾,估计有2.47亿人感染,每年超过619000人,主要是儿童死亡。

“耐药病原体在上升,重要的是要了解治疗驱动寄生虫进化以及这如何进化可以在世界不同地区的不同,”德州生物医学研究所教授Timothy J.C.安德森说,博士,论文的主要作者之一。

氯喹治疗疟疾是在1950年代和广泛的管理。耐药性出现在几年之内,首先通过东南亚然后非洲蔓延在80年代和1970年代。替换一个接一个的其它抗疟药氯喹,但阻力演化控制寄生虫仍然是一个挑战。2000年,研究人员发现了一个基因,氯喹抗性运输车(pfcrt),进化到帮助寄生虫运输氯喹的关键区域的细胞,使药物失效。

“耐药基因,pfcrt是臭名昭著的,”说,圣母大学教授迈克尔•Ferdig博士的论文作者。“发现pfcrt有一个伙伴在犯罪不应该是一个惊喜——基因相互作用演化的一部分。但这只是新的工具和我们的综合方法,我们可以最后确定具体的罪魁祸首。”

六种疟原虫感染人类;恶性疟原虫被认为是最致命的。在这篇文章中,研究人员从医学研究理事会单位冈比亚伦敦卫生与热带医学学院和合作者分析了超过600人恶性疟原虫基因组收集了从1984年到2014年在冈比亚。30年的数据集显示突变基因编码一种氨基酸转运体(AAT1)频率频率从0%上升到1984年的97%在2014年。

“这是一个非常明显的例子自然选择的行动——这些突变的首选和传递极高频在很短的时间,建议他们提供一个重要的生存优势,”医学研究理事会单位冈比亚说伦敦卫生与热带医学学院的教授阿尔弗雷德·Amambua-Ngwa博士,第一作者之一。“突变AAT1非常密切的镜子的增加pfcrt突变。在这种情况下,强烈建议AAT1参与氯喹耐药性。”

团队在德州生物医学、圣母大学和西雅图儿童研究机构的合作来评估实验耐药性突变如何影响。具体地说,研究人员进行了遗传交叉chloroquine-sensitive和寄生虫,仍然建议的参与AAT1突变。使用CRISPR基因编辑技术,研究人员取代了变异寄生虫基因组在实验室和观察到的这种耐药性的影响。诺丁汉大学的合作者在酵母测试了这些基因的功能,这也表明,突变导致耐药性。合作机构还包括威康桑格研究所Mahidol-Oxford热带医学研究所和UT健康圣安东尼奥。

”这个项目将不可能没有多个合作者的奉献精神在美国,欧洲,亚洲和非洲,”阿什利·沃恩表示,博士,在西雅图儿童研究机构的主要研究者,导致论文作者之一。“我们在一起非常多样化的方法,得出同样的结论。”

但团队并没有就此止步。额外的疟疾基因组数据集显示AAT1突变带来阻力消失在非洲一旦氯喹是不再使用,这是通常的预期。然而,这是一个完全不同的故事在东南亚突变依然存在。

“我们的分析表明,寄生虫从非洲和亚洲携带不同pfaat1突变,和我们的实验数据表明,这可能是我们观察到的差异耐药性进化在非洲和亚洲,“Ferdig博士说。

值得注意的是,研究人员分析不同物种感染疟疾的啮齿动物发现同样的基因参与耐氯喹超过十年前。“这表明我,啮齿动物和人类疟疾研究人员需要更多,”安德森博士说。

伦敦卫生与热带医学学院的大卫·康威教授,博士强调,应对耐药性疟疾和其他病原体——需要一个整体的药物开发和病原体的监测方法。“我们必须意识到不同的基因和分子将共同努力生存的治疗,”他说。“这就是为什么看着整个基因组和整个人群是至关重要的。”

参考:李Amambua-Ngwa Button-Simons KA, X, et al .氯喹抗性进化恶性疟原虫是公认的氨基酸转运体介导的AAT1。Nat Microbiol。2023:1-14。doi:10.1038 / s41564 - 023 - 01377 - z

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