细胞癌变之前遵循可预测序列的变化

癌症细胞积累一系列特定的基因变化可预测和顺序的方式年pre-malignancies识别之前,研究人员斯坦福大学医学已经找到了。这些变化影响途径控制细胞分裂,细胞结构和内部消息——离开准备变坏之前任何可见的迹象或症状发生。

这项研究第一次详尽观察自然进化的人类癌症的早期阶段,从细胞有一个cancer-priming突变和最终的后代窝藏遗传异常的一个星系。

识别与未来癌症相关的第一步发展不仅能促进比以往要早诊断——当一个致命的结果不过是一个流氓细胞的眼睛里闪烁,但也强调小说的干预措施可以阻止疾病,研究人员说。

“理想情况下,我们会找到方法来拦截这个发展成为真正的癌前细胞,”说克里斯蒂娜·柯蒂斯医学博士,教授,遗传学和生物医学科学数据。“我们可以确定一个最低限度的星座意味着细胞的基因改变会进步吗?如果是这样,我们能干涉吗?引人注目的再现性的基因改变我们观察到来自多个捐献者表明这是可能的。”

柯蒂斯的资深作者研究5月31日发布自然。这项研究的主要作者是前博士后学者Kasper Karlsson博士和来访的莫里茨Przybilla研究生。

细胞的邪恶的开端

基于先前的研究工作在柯蒂斯的实验室表明一些结肠癌细胞似乎天生是坏的——他们获得转移的能力早在疾病检测。

“我们的研究建立肿瘤似乎表明,早期的基因改变决定之后,会发生什么,许多这些变化似乎发生在肿瘤形成之前,”柯蒂斯说。“我们想知道发生了什么在最早的阶段。癌细胞如何发展,这是进化路径可重复的吗?如果我们从一组给定的条件下,我们会在每一情况下都得到同样的结果吗?”

研究人员研究了微小,人类胃细胞的三维块称为胃瀑样。细胞来自患者接受胃旁路手术治疗肥胖。初的研究中,研究者将对癌症细胞通过禁用生产时调节的主要癌症相关的蛋白p53和细胞分裂的次数。p53的突变,在许多人类癌症的早期事件,并触发额外的基因变化包括突变的积累和拷贝数改变——重复的基因组区域丢失或在细胞分裂了。

然后他们等待着。

每两周,两年来,Karlsson编目的基因改变发生在细胞分裂。当Karlsson Przybilla分析数据,他们发现,尽管发生随机变化,那些赋予更大的健身给他们的宿主细胞比其他细胞进化优势瀑样。细胞继续分裂和变异和竞争的循环重复迭代,许多研究人员看到一些共同的主题。

可预测的路径

“有可复制的模式,”柯蒂斯说。“基因组的某些地区一直失去了p53的早期在最初的失活。这是反复出现在细胞从独立实验用同样的捐赠者和捐助者。这表明这些变化是细胞内在,根植到肿瘤的进化。与此同时,这些细胞和瀑样主要是正常的在显微镜下出现。他们还没有发展到癌症。”

研究人员发现,这些早期的改变通常发生在生物途径控制和细胞分裂频率,干扰细胞内部错综复杂的信号网络协调成千上万的必要步骤保持平稳运行,或控制细胞结构和极性——它能够知道什么是“向上”和“向下”定位对邻近细胞形成一个有功能的组织。

研究人员看到一次又一次的发生类似的模式从不同的捐赠者细胞。像水一样向下流入干溪床,细胞跟踪可靠的路径,其势头随着每一个新的基因变化。这些变化的几个镜子突变之前观察胃癌和巴雷特食管,因细胞的癌前期病变行结肠和胃部。

“这些变化发生在刻板的方式表明系统中约束,”柯蒂斯说。“有一定程度的可预测性在基因组水平甚至更在转录组水平——在生物通路影响,深入了解这些癌症出现。”

柯蒂斯和她的同事们计划在不同的细胞类型和重复研究初始的事件除了p53突变。

“我们试图理解什么恶性转变,”柯蒂斯说。”这是什么意思捕捉这些细胞的行为,推翻的边缘呢?我们想要重复这个研究与其他组织类型和初始突变所以我们可以了解早期基因事件发生在不同的器官。我们想研究宿主和环境之间的相互作用。炎症因子在促进发展中发挥作用吗?我们知道它很重要,这些瀑样细胞相互沟通,这是重要的理解过程和治疗反应。”

参考:Karlsson K, Przybilla MJ,科特勒E,等。在preneoplasia确定性演化和严格的选择。自然。2023,618 (7964):383 - 393。doi:10.1038 / s41586 - 023 - 06102 - 8

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