基因交互作用是开启个性化医疗的关键

当人类基因组计划在2003年完成时，它为一种全新的健康理念打开了大门——个性化医疗，即从一个人的基因组成中收集疾病风险和适当的治疗。随着越来越多的人进行了基因组测序，与疾病相关的基因开始进入人们的视野——虽然在很多方面都是如此，但事情也变得复杂得多。

16年过去了，成千上万的人已经完成了他们的基因组测序，但从基因组信息推断未来的健康状况仍然是一个重大挑战。部分原因可能是基因之间的相互作用以一种不完全清楚的方式改变性状遗传，唐纳利中心的研究人员在一份主要生物医学杂志的特邀视角中写道细胞．

“所有的基因组测序数据都突显了人类遗传学社区遗传的复杂性，”多伦多大学唐纳利细胞和生物分子研究中心教授兼主任Brenda Andrews说，她是该研究的高级合著者，其实验室研究基因之间的相互作用。她说:“单一基因导致单一疾病的简单观点更可能是例外，而不是规律。”

安德鲁斯和查尔斯·布恩(Charles Boone)也是资深合著者多伦多大学唐纳利中心和分子遗传学系布恩是加拿大高级研究所遗传网络项目的高级研究员。

全基因组关联研究(Genome wide association studies，简称GWAS)扫描患者群体的基因组，并将其与健康对照组进行比较，已经发现了数千个在疾病中更普遍的突变或遗传变异。大多数变异存在于影响世界上大量人口的常见疾病中，但它们的影响可能很小，很难看到。例如，心脏病或精神分裂症并非只有一个基因，而是分散在基因组中的许多细微基因变化的组合，这些变化可能会提高或降低一个人对这些疾病的易感性。

人类群体中巨大的基因多样性进一步影响性状遗传，而饮食和教养等环境影响则使问题进一步复杂化。

在某些情况下，单个基因变异可能非常强大并导致疾病，如囊性纤维化、血友病和其他遗传性疾病。但是，即使是具有相同疾病变体的两个人，其疾病严重程度也可能大不相同，目前还无法从他们的基因组中收集到这些信息。更令人惊讶的是，测序研究已经确定了一些携带破坏性突变的人，但他们仍然非常健康，可能受到基因组中其他未知基因变异的保护。

布恩实验室的高级研究员、该论文的作者之一迈克尔·科斯坦佐(Michael Costanzo)说:“如果一种特定的突变总是导致X疾病，问题会更简单，但情况往往并非如此。”“理解变异组合的影响真的很困难。我们怀疑，真正影响个人基因组疾病结果的是特定的突变集。”科斯坦佐说。“基因之间如何相互作用很重要，鉴于我们目前对基因-基因相互作用的理解，这不是一个通过读取单个基因组序列就能轻易解决的问题。”

这是一个数字游戏，因为大多数基因组分析方法缺乏统计能力，无法自信地揭示一种疾病背后的多个基因。波士顿布罗德研究所(Broad Institute in Boston)的研究人员进行的一项经常被引用的计算表明，要确定一种疾病背后的一对基因，就必须对大约50万名患者进行基因组测序，另外50万名健康人群作为对照。科斯坦佐说:“如果大多数遗传疾病涉及基因组合，那么收集足够多的患者数据来发现这些相互作用是一个巨大的挑战。”

遗传相互作用——它们是什么?如何识别它们?

“基因相互作用的概念很简单，但生理上的影响可能是深远的，”作者写道。如果两个基因缺陷的综合结果大于或小于各自的预期结果，就被认为是相互作用的。例如，一个人携带a基因或B基因中的任何一个突变，可以是健康的，但如果a和B基因都不起作用，就会发生疾病。

对简单模式生物(最著名的是酵母)的研究已经绘制了全基因组遗传相互作用的图谱，揭示了数千个基因如何在一个网络中组织成功能组。由此产生了一些基本原理，使研究人员能够根据基因在细胞网络中的位置来预测基因的功能及其对细胞健康的相对重要性。研究还揭示了所谓的“修饰基因”的身份，这些基因可以抑制破坏性突变的影响，以及遗传背景如何影响性状遗传。

这些类型的研究依赖于研究人员关闭基因精确组合的能力，以找到协同工作的基因。然而，对于人类基因来说，这种工具直到最近才出现。

多亏了基因编辑工具CRISPR，这一切都改变了，它可以轻松地以任何组合方式关闭人类基因。尽管目前还没有全基因组图谱，但早期工作表明，在模式生物中发现的相同原理也适用于人类基因。这已经有助于揭示研究较少的人类基因的功能，以及它们与疾病的关系。通过新的计算方法，将来自模式生物的发现与传入的人类数据整合起来，从而从基因组信息中获得关于健康的更有意义的见解。

基因相互作用和癌症治疗

癌细胞摆脱了正常的制衡，在基因组中储存突变，这使它们与健康细胞区别开来，可以用于治疗。了解基因如何在癌症中相互作用，为开发选择性药物提供了希望，这些药物只杀死患病细胞，而不伤害健康细胞。

“癌症是一种遗传疾病，癌细胞的基因连接最终是其基因组突变的产物，我们希望了解这一点，”该论文的合著者、唐纳利中心(Donnelly Centre)分子遗传学教授杰森·莫法特(Jason Moffat)说，他的实验室使用CRISPR来绘制癌细胞中的遗传相互作用。他说:“有了CRISPR，我们可以开始系统地绘制基因在癌细胞系中的相互作用，就像遗传学家绘制酵母中的遗传相互作用一样。”

这项工作有可能揭示针对不同形式疾病的不同药物靶点。我们的目标是找到一种药物，可以与一种只在某种癌症中发现的突变协同作用。与化疗或放疗相比，这种药物可以更精确地杀死生病的细胞，副作用也更小。

基因相互作用的知识也将有助于阐明为什么这么多批准的抗癌药物只对一些患者有效，而对其他患者无效。

“我们不能再孤立地思考基因了，”布恩说。“我们必须开始将多个基因的变体视为遗传疾病的主要组成部分，因为这些组合对不同的人来说是不同的，这些特定的组合不仅可能深刻地影响疾病的易感性，而且可能会决定新的个性化疗法。”

本文已从材料所提供的多伦多大学．注:材料的长度和内容可能经过编辑。如需进一步信息，请联系所引用的来源。

参考文献:Costanzo et al. 2019。全球遗传网络和基因型-表型关系。细胞。DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.01.033。