如何喀斯特致癌基因驱动肿瘤形成

恶性肿瘤是由快速增长,形状异常,细胞可以渗透和破坏健康的组织,到身体的其他部位,形成更多的肿瘤。部分原因是其快速和侵入性自然,癌症仍然是死亡的第二大原因在美国和全世界范围内导致死亡的主要原因。

肿瘤的形成往往是由基因称为致癌基因,这通常是参与细胞生长的正常过程,扩散和死亡。但是他们也可以发生变异,在高水平表达,从而驱动癌细胞的增殖。

突变致癌基因以不同的方式工作,包括靶细胞的DNA和染色质、紧凑、密集结构选择的蛋白质分子。致癌基因同时处理一个广泛的各种各样的蛋白复合物,帮助特定的基因“打开”或“关闭”通过绑定到特定区域的DNA。

最著名的致癌基因是喀斯特。Kras基因突变在人类癌症的20%,其中包括97%的胰腺导管,45%的结肠癌,肺癌的30%。

尽管关注Kras突变肿瘤形成,问题是为什么Kras突变是肿瘤形成至关重要。传统观点认为,Kras突变只是促进细胞增殖。然而,正如许多基因能促进细胞增殖,使喀斯特如此致命的和难治疗吗?

一个协作的团队,包括寺崎生物医学创新研究所的研究人员(TIBI)少数和西陵沈博士领导的杜克大学一位教授的首席科学官TIBI,少数能够阐明这些过程。在最近的一项研究,发表在发展的细胞,他们发现Kras突变引起染色质在细胞的重组。这种重排导致组织细胞恢复到早期发育,或“干细胞”状态和错误开始再生“新组织”,导致肿瘤的形成。

团队透露,Kras-induced染色质重塑是由一个叫做AP-1蛋白质复合体,绑定和打开染色质重建细胞的命运。AP-1介导的染色质易访问性机制似乎是一个常见的肿瘤启动过程中,包括肺、皮肤、肠道。团队证明,小分子药物抑制AP-1阻止肿瘤形成和细胞增殖,治疗Kras-mutant肿瘤提供一种很有前途的方法。这尤其重要,因为,目前,大多数的喀斯特肿瘤不是用药物治疗。

更有趣的是,喀斯特/ AP-1诱导染色质重塑灌输可塑性,或假设不同的细胞特征的能力以应对突变。因此,Kras-mutant细胞等不同起源的肺泡细胞在肺部和俱乐部在气道会掩盖他们的细胞身份,成为彼此相似。这启示了肺癌的起源的问题。

沈博士说,“我们的研究表明喀斯特的能力利用基因重组细胞更多的干细胞和塑料;它解决了长期存在的争论为什么喀斯特是如此的特别在肿瘤形成。我们说明染色质重塑AP-1复杂作为其效应的打开新的治疗目标喀斯特的机会,一个臭名昭著的hard-to-drug目标。”

”的理解复杂的过程参与肿瘤发生是必要的设计药物治疗癌症和筛选平台,“说TIBI董事兼首席执行官,少数阿里Khademhosseini博士。”博士。沈的工作将是宝贵的在满足这些需求,并将燕尾药和生理研究所模型平台,我们这里。”

参考:习Kadur Lakshminarasimha默菲P, R, Arguijo D, et al。表观遗传基础oncogenic-Kras-mediated epithelial-cellular核扩散和可塑性。细胞发育。2022;57 (3):310 - 328. e9。doi:10.1016 / j.devcel.2022.01.006。

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