两米长的DNA是如何被包装进人类细胞的

分子生物学的“近藤麻理惠”

细胞是迷人的分子工厂。在一个细胞中，一个特定的基因可能被“打开”，这样DNA代码就可以转录成信使rna，然后翻译成服务于细胞功能的蛋白质。在其他细胞中，同样的基因可能被“关闭”，因为在生物体中，该细胞的特定目的不需要它。不管基因是“打开”还是“关闭”，DNA编码所有基因存在于每一个细胞中。这是大量的信息，当你考虑到一个细胞核(包含DNA代码的细胞器)大约有6微米大时，很明显有效的存储是必要的。

DNA被紧紧地包裹在染色体中，在显微镜下就像一串珠子。从一端到另一端，人类细胞的染色体大约有两米长。虽然这看起来相当大，但迄今为止发现的最大基因组的王冠属于一种不起眼的日本花，巴黎粳稻这是一个惊人的1490亿核苷酸的大小。

在整个动物界，有一种特殊的蛋白质家族负责将DNA折叠成环状。可以说,玛丽近藤在分子生物学领域，这些蛋白质复合物——被称为染色体结构维护(SMCs)——存在于植物、细菌和动物中。在真核细胞中，SMCs包括冷凝蛋白、内聚蛋白和一种名为Smc5/6的复合物．

科学家们知道，这些复合物通过与染色体DNA的联系来完成它们的组织任务。然而，直到现在，实现这一目标的分子过程仍然是一个谜。

教授Jan-Michael彼得斯维也纳分子病理学研究所(Research Institute of Molecular Pathology in Vienna)的科学主任阿德里安·阿德里安在他的实验室里研究内聚蛋白已有一段时间了。“基因组折叠的研究从20世纪70年代就开始了，内聚蛋白的研究也有25年了，但内聚蛋白可以折叠DNA的观点只是在几年前才被提出并被证实两年前的实验证明．内聚蛋白如何发挥这一功能仍然是一个谜，但也受到了许多猜测，”他说。与Peter Hinterdorfer教授作为林茨大学生物物理学的主席和应用实验生物物理学的负责人，彼得斯和他的同事们第一次通过实验解决了这个问题。他们的研究发表在杂志上细胞。

可视化内聚复合物

为了可视化内聚蛋白的工作原理，研究小组采用了一种称为原子力显微镜的方法。研究人员说，这项技术既不寻常又非凡。“与其他显微镜不同，它不利用光(光子)或电子(像电子显微镜)来生成图像。相反，它使用超薄的尖端，在理想情况下末端是单个原子，来‘触摸’样品，”解释说Benedikt鲍尔他是彼得斯实验室的博士后研究员。通过“触摸”样本，可以感知分子高度的差异，利用这些信息重建图像。“这就像一个盲人用一根棍子来探测周围的东西，”鲍尔补充道。需要多年的训练才能获得高速原子力显微镜记录，以探索内聚素的特性。

利用这种方法，科学家们能够可视化内聚蛋白复合体，并推断其工作原理。它的形状像一个叉骨，由通过铰链连接的两个末端组成。铰链与DNA进行第一次接触，并能够在一种称为nipped - b样蛋白(NIPBL)的蛋白质的帮助下与DNA结合。接下来，内聚蛋白的手臂折叠，铰链能够以一种方式摆动，将DNA传递到蛋白质的末端，这意味着另一个结合位点可以附着在DNA上。

NIPBL蛋白维持着手臂的结合位点和DNA之间的接触。通过这种方式，DNA被保持在原位，直到内聚蛋白的铰链恢复到原来的位置，在那里它可以抓取DNA的另一部分。在重复的循环中，它将DNA折叠成环状结构。

研究人员把这个过程比作折叠一根攀岩绳，你伸出一只手臂抓住远处的一段绳子，然后把绳子交给你的第二只手。当你再次伸手去拿绳子更远的部分时，这个秒针会让你牢牢地抓住绳子。在细胞中，内聚蛋白折叠任务所需的能量来自三磷酸腺苷(ATP)。

由于内聚蛋白和DNA的尺寸较小，该团队的一些模型是基于间接观测的。彼得斯解释说:“因此，还需要做更多的工作来测试我们的模型。从这个意义上说，我们的工作与天体物理学的工作有一些相似之处，在天体物理学中，关于宇宙的结论也是基于间接证据。”

内聚蛋白在基因调控中的潜在作用

了解DNA被包装和折叠的方法对于探索基因组进化是不可或缺的，并为基因调控提供了见解。彼得斯说:“与内聚蛋白相关的复合物也存在于细菌中，被认为也折叠它们的DNA。”“因此，我们怀疑这些复合物和它们的DNA折叠活性在细菌和我们的细胞(真核细胞)分离之前就已经进化了，这些复合物使大型DNA基因组的发展成为可能。因此，通过这些复合物来理解DNA折叠对于从免疫学到进化等不同领域来说都是非常普遍的兴趣。”

内聚蛋白和NIPBL的突变导致了这种罕见的疾病科妮莉亚德兰格综合征这将导致开发过程中的严重缺陷。彼得斯说:“内聚蛋白突变也经常出现在人类肿瘤中，特别是尤因肉瘤、膀胱癌和血癌急性髓系白血病。”

突变在肿瘤发展中的确切作用尚不清楚，但它们可能通过基因调控改变促进肿瘤发生。彼得斯指出:“通过深入了解内聚蛋白的功能，我们的工作有可能帮助解释内聚蛋白突变如何导致这些疾病。”

研究小组的下一步是进一步测试他们的模型，并了解这项研究中描述的过程是如何在细胞内被控制的。他们还希望探索内聚蛋白在基因调节、免疫系统重组和其他“可能未知的”功能中的作用。

简-迈克尔·彼得斯和本尼迪克特·鲍尔接受了科技网络科学作家莫莉·坎贝尔的采访。188金宝搏备用

参考:鲍尔B，戴维森I, Canena D，等。内聚蛋白通过“摆动和夹钳”机制介导DNA环的挤压。细胞。doi:10.1016 / j.cell.2021.09.016．