DNA修复机制失败了

我们经常来的理解疾病的原因。例如,我们知道,癌症是由基因突变在关键位置,导致细胞生长失去控制。我们知道,亨廷顿氏病的发病和其他疾病导致肌肉浪费和损失的协调与平衡,与短的扩张,重复DNA序列。

我们不知道这些基因是如何发生的事件。在《华尔街日报》发表的一项研究自然通讯凯瑟琳Freudenreich,塔夫茨和部门的主席生物学教授,和她的研究团队发现机制的自然突变的DNA修复过程失败,,开放潜在路径了解许多疾病的起源和疗法来治疗他们的发展。

“DNA断裂和维修事件发生在我们每个人每天成千上万次,“Freudenreich说。“大多数时候,修复工作。但是我们现在有更清楚的了解可能出错的事情,我们可以将这些知识应用到新的治疗策略。”

艾丽卡波莉,Freudenreich实验室的博士后研究员,集中在亨廷顿氏舞蹈症基因重复发现疫情。长60以上的重复序列cytosine-adenine-guanine的副本,或CAG,链的DNA和cytosine-thymine-guainine,或认定,互补链上。

“我们工程酵母CAG重复序列,因为他们的细胞类似于人类细胞在许多方面,他们很容易,”波莉说,“我们可以用简单的生物模型来揭示细胞如何处理修复断裂附近和错误重复序列和使用这些知识来理解人类疾病,如亨廷顿氏病或癌症的发展。”

它被广泛理解DNA重复可以形成结构分支的线性链DNA,就像一根绳子或软管将形成分支扭转如果伤口太紧。这些分支形成障碍自然复制和修复和介绍基因组中的错误。

Freudenreich和波莉的检查附近的DNA修复机制的亨廷顿氏病重复显示重复将扩展或收缩的数量取决于链的双链DNA被修复。

当CAG的链被移除在修复期间,重复感染,和DNA大删除的风险,通常致命的细胞。当其互补CTG链被拆卸和维修,重复了,但只有一个或两个拷贝。研究人员假设这是神经元的重复积累亨廷顿氏舞蹈症患者。

附近的一个关键观察DNA断裂扩展更频繁地重复发生很多当重复暴露的单链DNA,事情发生在许多修复过程。这种“脆弱”网站会导致删除附近的一个重要的基因,可以杀死细胞,或导致癌症等疾病。

DNA脆弱附近可能发生其他使DNA序列形成支扭曲。基因分析可以揭示更多的突变热点,导致癌症,或修复错误的积累导致衰老的许多条件。

观察重复长度的变化提供了更多的细节关于发生了什么,而不是它是如何发生的。塔夫茨团队进一步深究过的修复机制,删除一些蛋白质,看看他们的脆弱性影响酵母基因组。

删除一个蛋白质导致更快的招聘解开DNA的其他蛋白质,导致维修更成功。第二个蛋白被发现可能有助于稳定DNA,因为它正在修理,配件一套软管等防止扭曲起来。

研究人员指出,这些酵母蛋白质,相当于人类与他们的抑制或增强的可能性可能会导致癌症患者更安全的DNA修复和复制或DNA重复疾病,如亨廷顿氏舞蹈症、肌强直性营养不良,和弗里德里希的共济失调。

参考:波莉EJ, Del Priore我,哈伯我Freudenreich CH。加结构CAG / CTG重复干扰缺口修复导致重复扩张和染色体断裂。Nat Commun。2023;14 (1):2469。doi:10.1038 / s41467 - 023 - 37901 - 2

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