'编辑镰状细胞病病人的细胞恢复正常功能

镰状细胞病(SCD)是一种严重的血液疾病影响了数百万人,主要是那些具有非洲血统的。突变的基因编码的一个亚基携带氧气分子,血红蛋白,使疾病。圣裘德儿童研究医院的科学家和麻省理工和哈佛显示精确基因组编辑方法,编辑,可以改变血红蛋白基因突变回到他们正常的形式SCD患者细胞,移植到老鼠后恢复正常的血液参数。研究结果发表在自然生物医学工程。

编辑DNA的科学家们迅速开发技术,包括Cas9核酸酶和基本编辑器,治疗遗传疾病。这项研究的研究人员演示了如何“第三代”可编程基因编辑技术'编辑可能突变导致SCD转换成正常的DNA序列,从而拯救了疾病。

“'编辑是一种很有前途的方法,因为,从理论上讲,我们可以直接纠正疾病突变特定DNA序列的选择健康,”说的共同通讯作者乔纳森日圆,圣裘德血液学。“我们优化的主要编辑长期血液干细胞和显示'编辑细胞保持完整移植效率在动物与临床相关的系统。”

“这些结果表明有效的血液干细胞的主要编辑和prime-edited细胞保持完整的灌输和增殖能力一个动物的骨髓,“说高级和共同通讯作者大卫刘理查德·梅金广泛的麻省理工学院和哈佛大学教授的实验室发明'编辑在2019年。”带来的“查找和替换”通用性'编辑血液干细胞培养的可能性将这项技术应用于治疗各种疾病涉及血液细胞。”

修正导致镰状细胞病的突变

研究人员表明,'编辑系统可以发现成人血红蛋白的致病突变基因与高特异性和替换它有效地健康的DNA序列变异由大多数人。'编辑成功地纠正了这种突变高达41%转换SCD患者的造血干细胞。先前的研究已经表明,编辑超过20%的细胞有可能转化为治疗中获益。

增加治疗的承诺的方法是观察,当研究人员将从四SCD患者prime-edited细胞移植到小鼠正常血红蛋白生产出现在大约45%的循环血红细胞,甚至到17周后。移植后,放置在低氧环境中,从小鼠骨髓红细胞孤立镰状减少了一半,从67%到37%。

提高精度基因编辑

“我们已经确定了可能是下一波治疗基因贫血,”作者说米切尔韦斯、圣裘德血液学部门椅子。“我们把最新最先进的基因工程技术,表明我们可以有意义的基因编辑未来疗法。”

虽然科学家们进行了SCD患者细胞移植到老鼠的研究,该方法可能优于目前的基因组编辑方法用于临床试验,如Cas9核酸酶,使在DNA双链断裂主要编辑在很大程度上避免了。基本编辑、显示的合作者之前另一个基因组编辑技术,可以把镰状细胞突变变成良性变异,而不是原始的健康的序列,在2021年自然出版。当前的研究显示'编辑疾病突变会变成原来的正常基因变体通过T-to-A转换,编辑不能让这基地。

虽然研究显示使用的潜在好处'编辑基因治疗贫血,它也显示出局限性。'编辑需要耗时的过程去适应和优化每一步的协议,如设计'编辑指南rna (pegRNAs)目标的主要编辑系统正确的DNA区域和指定所需的编辑。

安全第一

安全仍然是一个关心所有基因组编辑技术,尤其是新方法。虽然目前的研究,符合其他实验室的报告'编辑、显示几乎没有非目标'编辑,它可能有不可预见的安全问题作为一个新的基因编辑技术。

“我们正尽力预测毒性,但是我们不知道这种疗法的风险的真实程度,直到它被用于患者,”Weiss说。

即使有这些挑战,科学家们对未来感到乐观的主要编辑。

“因为其独特的多功能性,主要编辑有可能治愈更多的遗传疾病,“日元说。“这将是一个挑战去诊所。它需要广泛的制造业发展,流程优化和安全评估。但概念证明。我们的工作现在开门发展中许多血液疾病治疗。”

参考:莱文(Everette KA纽比GA, RM, et al .体外的主要编辑患者造血干细胞移植后救援镰状细胞病表型老鼠。Nat生物医学中。2023年。doi:10.1038 / s41551 - 023 - 01026 - 0

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