科学家们解开实体瘤治疗基因的秘密

st . Jude儿童研究医院的调查人员已经宣布的生化机制,细胞使用应对缺氧与一个不知名的合作机制,有助于提高这些hypoxia-sensitive基因的表达。

两个机制使一个叫做低氧诱导因子(HIF)的转录因子基因的表达增加,细胞使用应对缺氧的压力。

转录因子结合在基因启动子和一个网站引发基因解码的过程,使该基因编码的蛋白质。

低氧诱导因子结合并激活许多基因,为肿瘤的生存反应;例如,基因控制生物化学反应,不需要氧气从葡萄糖或基因提取能量需要构建血管带来额外的氧缺氧细胞。

圣裘德的发现很重要,因为它表明,开发新疗法,干扰机制而不是一个可能提高治疗用于实体肿瘤的疗效,成为缺氧他们超过氧气供应,根据保罗斑纹,博士,生物化学系的准会员。

斑纹是这项工作报告的资深作者,问题出现在11月16日在EMBO杂志。

圣裘德的研究人员表明,除了一个机制控制的两种蛋白质称为CBP和p300 (CBP / p300集体),第二个机制似乎使用一种称为组蛋白脱乙酰酶的酶(HDAC)很大程度上有助于增加hypoxia-sensitive基因的表达。

调查人员还发现证据表明低氧诱导因子激活基因的第三种类型的生化途径。如果这是真的,这将进一步扩大潜在的策略治疗实体肿瘤的范围。

低氧诱导因子是不稳定,不能很好地工作当细胞包含一个正常量的氧气。但当氧含量很低他们强调细胞低氧诱导因子成为稳定和绑定到特定的基因。

一旦对一个目标基因,诱导新兵CBP p300,每个都包含一个章节CH1域。每个蛋白质的CH1域绑定到一段的低氧诱导因子称为C-TAD。

这个绑定的CH1域C-TAD提示诱导基因。因为CBP和p300帮助低氧诱导因子激活基因,他们被称为co-activators。

CBP和p300属于一组称为乙酰基转移酶的辅活化因子,以及长期以来被认为与低氧诱导因子在细胞对缺氧的反应,但这发生在细胞以前缺乏明确的证据。

相比之下,hdac被认为是蛋白质干扰基因的表达。意外,圣裘德团队发现药物样的hdac抑制剂叫TSA干扰能力的低氧诱导因子打开大量基因在缺氧。

研究进一步表明,hdac似乎配合海关与边境保护局/ p300帮助诱导引发大多数大约40低氧诱导因子的表达反应基因测试。

研究还表明,不同HIF-targeted基因不同程度依赖CH1域和敏感TSA的机制。

“这个发现令人惊讶,因为直到现在,人们普遍认为,乙酰基转移酶参与激活基因,而去乙酰酶抑制剂大多认为相反的效果,“斑纹说。

“这增加我们的感谢HIF-responsive基因的控制的复杂性。是未来重要的研究如何操纵这些机制来治疗疾病与缺氧有关。”

斑纹的团队在实验室模型,研究低氧诱导因子激活突变消除CH1域的一种或两种基因CBP和p300。

调查人员发现,某些基因的活动可以通过缺氧诱导是强烈依赖于CH1领域适度。

Vegf,其中一个基因是重要的新血管的生长,而另一个基因,Slc2a1,是重要的能源将葡萄糖进入细胞。

此外,圣裘德团队发现一些基因继续表达良好,即使CH1和HDAC机制中断。

这表明还有其他辅活化因子,或者其他领域CBP和p300除了CH1与低氧诱导因子激活基因表达。

或者,除了诱导转录因子可能调解缺氧反应的一部分。

“我们的研究明确显示,存在更多的基因表达激活HIF-responsive比以前认为的CBP / p300机制,“Lawryn h·卡斯帕说,博士研究实验室专家斑纹的实验室。

“事实上,不仅涉及HDAC似乎发挥重要作用的一种机制;但也有证据表明一个完全不同的途径。”