意想不到的发现染色体不稳定性和表观遗传改变之间的联系

研究生的好奇心已经发现了一个前所未知的癌症之间的联系两个重要特征:染色体不稳定和表观遗传变化。

由此产生的研究6月7日发表在自然,不仅打开了一个肥沃的生物学基础科学研究的新领域,但也对临床护理。

染色体不稳定性与每个癌症细胞的染色体数量变化。表观遗传变化变化在细胞基因被开启或关闭,但没有修改细胞的DNA代码。

在他的第一年作为一个博士生在威尔康奈尔医学、药理学艾伯特Agustinus在实验室里做了一个旋转的撒母耳支持,医学博士,他的研究小组纪念斯隆凯特林癌症中心(MSK)研究如何改变染色体的数目和结构驱动癌症。艾伯特也co-mentored表观遗传学专家雅艾尔大卫,MSK的博士的实验室斯隆凯特林研究所采用化学生物学的方法研究表观遗传调节转录。

“他对我说,‘我感兴趣了解染色体不稳定和表观遗传修饰之间的联系,”“支持博士回忆道。对他”,我的回答是,“没有一个已知的链接,但是欢迎你找到它!’”

并找到一个他,最初的调查32-author扩张、多机构协作在科学的一个顶级期刊上发表。这项研究是由支持和大卫。共同

最近,Agustinus讲述了他的第一个大项目中“啊哈”的时刻,他也收到了著名的药物发现奖学金美国药品研究与制造商协会的基础。

他坐在旁边的一个实验室,透过显微镜交配。他看着小mini-nuclei异常细胞分散在细胞染色体不稳定的共同结果。他们一直与荧光标记设置将显示表观遗传修饰的存在。

“微核是发光的亮多主核,“Agustinus说。“我的同事对我说,‘我从来没有见过你微笑。”

染色体狂野

染色体是紧密包装股DNA携带遗传信息。通常,每个细胞都有46个染色体,从一个父母,一半一半。当细胞分裂,使一个新的副本,这些染色体应该最终在新细胞,但在癌症的过程可以极其错误的。

“最大的问题,我的实验室是试图回答是染色体不稳定驱动癌症演化,发展,转移和耐药性,“支持博士说。“这是一个功能的癌症,尤其是先进的癌症,在正常细胞分裂失控了的过程。46条染色体,你可以有一个细胞与69细胞染色体旁边80染色体”。

这一领域的主流观点是,癌细胞的生存机率增加分裂时通过自己的遗传物质。这一过程增加了一些随机变化的可能性将允许一个癌症的女儿细胞抵御攻击的免疫系统和医疗干预措施。

“然而,这项新的研究表明,只是故事的一部分,”支持。

因为你可以有两个癌细胞,每个都有相同数量的多余的染色体,但每个人都有不同的基因或关掉。这是由于额外的表观遗传的变化。

“我们的工作进一步表明,你实际上不需要突变基因编码epigenetic-modifying酶的表观遗传异常发生。所有你需要的是持续的染色体不稳定,“支持博士说。“这是一个意想不到的发现,但非常重要的。这也解释了为什么我们经常发现染色体不稳定和表观遗传异常发达,耐药肿瘤,即使没有证据类型的突变,我们希望创建后生浩劫。”

那里,回来——或者,微核与癌症

小,多核细胞,称为微核——比如Agustinus通过显微镜看到的通常是罕见的,很快就会消除细胞的自然修复机制。当你得到一堆,这是一个信号,表明了可怕的错误,在癌症发生。

像一个细胞的主要核,这些微核包含包的遗传物质。当这些微核破裂——他们经常做——它会导致更多的问题,该研究小组发现。

博士支持使用隐喻的旅行者拿起一个外国口音,让它回家。染色体的研究表明,封存在微核破坏染色质的组织——一个复杂的基因得到打包成染色体在细胞分裂的组件。

这导致持续的表观遗传失调,继续长微核后重新融入一个细胞的主要核心。

和重复的微核的形成和reincorporation在许多细胞分裂周期导致表观遗传变化的累积。这些,反过来,导致更大的和更大的个体差异癌细胞。

单个肿瘤细胞之间的更多的变化在同一肿瘤,更有可能的是,一些对任何治疗耐药的细胞将被扔向他们——让他们生存和继续失控的增长。

表观遗传变异分析

理解和量化细胞内的表观遗传变化,研究人员使用一系列复杂的实验孤立微核和检查的变化发生在他们与细胞的主要核。这允许他们看到的组蛋白修饰模式,改变DNA的卷风,这反过来,改变访问底层的基因。

“这让我们问一些重要的问题,我们得到的像转录的基因是重要的在具体路径?”大卫博士说。“答案是“是的”。”

他们还比较完整和微核破裂,露出一个更高的水平的变化的爆开。

“我们还发现有很多更容易启动子区域微核的主核,”她补充道,在启动子区域附近的DNA序列的开始帮助启动转录的基因,基因表达的关键一步。

在一个关键的实验中,研究者们迫使染色体去微核,然后允许它去重新融入主核。他们比较爱冒险的染色体,待放。

“我们的模型染色体,碰巧Y染色体,呈现明显的变化其表观遗传景观和可访问性DNA,”大卫博士说。“这具有重大意义,因为显著影响染色体的旅程变成一个小核主核的表观遗传变化,我们知道在肿瘤进展和发展中发挥作用。”

工作,她补充道,打开全新的研究途径。

“我们已经表明,染色体不稳定和表观遗传变化密切相关,我们可以更深层次的去问如何以及为什么,”大卫博士说。

由另一个研究小组发现来自哈佛大学和丹娜-法伯癌症研究所发表在自然在同一时间发现更多的证据支持的MSK团队的发现。

临床意义

不仅仅揭示了肿瘤细胞内发生变化,该研究的前景治疗病人,,研究人员指出。

表观遗传变化是一种可逆的基因调控和几类药物已经开发工作。

所以,首先,染色体不稳定和微核的存在可能被用作生物标记,以帮助确定哪些患者可能更容易得到帮助通过表观遗传修饰的药物,支持博士说。

此外,这些发现可能为新的治疗方法。

“有一个问题,我们是否应该与这些表观遗传修饰疗法治疗细胞染色体不稳定,”他说。“这项研究表明表观遗传的变化就会发生没有这些突变存在。”

此外,研究还表明,持续的研究药物直接目标染色体不稳定性可能受益于被加上努力抑制后生引申,支持博士补充道。

长远来看,另一个潜在的大道是探索针对微核的方法,以防止他们破坏,该研究表明表观遗传变化的一大推动力,大卫博士指出。

“我认为这是一个很好的例子,一个基本、基础科学研究发现,在未来5年内,将打开多个有趣的途径探索和临床潜在的翻译,”她说。

Agustinus的好奇心,拉开了整个项目和领导这项研究工作,总结说,“染色体不稳定和帮助癌症表观遗传学改变实现人口的多样性,给了他们一个更好的生存和发展机会。但有了一个新的理解这两个现象之间的关系,我们应该更好地治疗目标他们。”

参考:Agustinus,拉维,Dameracharla B, et al。表观遗传失调在微核染色体过境。自然。2023年。doi:10.1038 / s41586 - 023 - 06084 - 7

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