药物发现是发现治疗靶点和具有治疗潜力的新化合物的过程。它涉及到多个学科包括生物学、化学、药理学和生物信息学。一旦确定了先导化合物,就会在进行临床前测试之前进行进一步优化。
临床前研究在临床试验之前进行,旨在评估候选药物的有效性和安全性,然后再将其用于人体。这些研究可以使用在活的有机体内或在体外模型系统。选择合适的临床前模型对于确保生物效应、剂量和毒性方面的可靠结果非常重要。
一种试验性新药的临床开发要经历一系列阶段。正是在这个阶段,这种药物才开始在人体上进行试验。临床试验必须遵循研究协议.本文件概述了研究的基本原理、主要目标、设计、方法和统计因素。
必须向监管机构提交研究性新药(IND)申请,以请求对人类施用研究性药物的许可。应用程序必须包含以下信息后:临床前研究、生产、拟议的临床研究方案和临床研究人员。
监管机构负责新药申请(NDA)/上市许可申请(MAA)的科学评估。
新药在销售和销售之前,药品发起人必须向监管机构提交NDA。申请应包含关于药物的全面信息,以使审查员能够就是否应该批准药物做出明智的决定。
一旦药品获得监管机构的批准,就会启动大量活动,为产品上市做准备,包括扩大生产规模。的FDA提供指导关于“先进制造”,旨在提高药品质量,解决药品短缺问题,加快上市时间。
上市后安全监测是指在药品上市并广泛使用后,对药品批准后的长期安全性和有效性进行监测。
一旦确定了靶点,就会对其进行验证,以确认其是否适合药物开发。
筛选方法被用来识别“命中”-与感兴趣的目标相互作用的化合物。
最有希望的“成功”被提炼成具有改进性质的“线索”。
进一步优化了先导化合物。
选择一种候选药物用于临床前试验在体外而且在活的有机体内模型。
1.目标识别和验证
了解疾病的临床谱系和潜在生物靶点在疾病病理学中的作用是开发有效药物的关键。目标来了各种形式-受体、酶、蛋白质、基因和RNA。一个靶标要被认为是“可药物化的”,它的活性必须能够被治疗剂调节。某些靶点更容易受到小分子发现的影响(例如,G蛋白偶联受体),而其他靶点则可以通过生物疗法更有效地调节(例如,蛋白质抗原[靶点]和抗体[生物疗法])。
潜在的药物靶点可以通过不同的方式确定——通过回顾已发表的文献、专利记录和检索开放访问数据库(数据挖掘),或者通过实验室的实验方法。
广义上,目标识别策略可以分为两大类:目标反褶积而且目标发现(图1)。靶点反褶积包括对观察到的(理想的)表型反应(从传导表型筛选).各种各样的技术可用于目标反褶积,包括亲和层析、表达克隆、蛋白微阵列和生化抑制。目标发现工作的前提是你想要必须识别药物化合物和靶标,以实现命中识别。然后使用已知目标进行相关设计系统分析。
2.命中识别和验证
众多筛选方法可用于鉴别“命中”化合物。Hit是用来描述化合物与目标相互作用的术语。这些方法的结果提供了基础药物设计与精制用于生成具有理想性能的先导化合物。
高通量筛选(HTS)涉及生成一个大型化合物库。这些分析方法可用于筛选各种库类型(如组合化学、基因组学、蛋白质和多肽);针对一个目标,数千到数百万种化合物被平行筛选。这种筛查方法快速,廉价,而且严重依赖于自动化。HTS的成功在很大程度上受到液体搬运机器人的进步的影响小型化。
“发现新药最有成效的基础是从老药开始的。”
- - - - - -詹姆斯·布莱克爵士,收到1988年诺贝尔生理学或医学奖。
虚拟筛选(VS)利用计算方法来“虚拟筛选”化合物,以识别潜在的命中。通常,商业上可用的化合物的大型数据库是虚拟筛选的,但生成的结构库在网上从现有的配体也可以用来鉴定新的击中。VS可以是一种更划算的方法来识别最初的点击率避免了“物理筛选”的需要大量的文库对抗生物目标。
Fragment-based筛选利用生物物理方法来确定结合小“碎片”的目标.初始片段命中通常对目标具有弱绑定亲和力,并通过“热点”与目标关联。片段筛选方法包括核磁共振波谱学、SPR波谱学、x射线晶体学、微尺度热泳、热位移分析和弱亲和层析。最初的片段随后被命中扩大生产具有更高结合亲和力的大分子,并进行优化以达到更理想的药代动力学特征。
识别出的点击会根据它们在后续实验中的表现进行排名和聚类。热门可能是根据结构相似性分组,以确保考虑不同的化学类别。剂量-反应曲线为生成的比较效力和在体外进行分析以生成数据吸收、分配、代谢和排泄(ADME)药物。
3.Hit-to-lead和lead优化
一旦最有希望的结果得到确认,下一步就是改进它们,以生产出具有更高效力和更好选择性的化合物。这一步减少了可能导致不良影响的脱靶交互的机会。药物化学家将努力增加化合物的亲和力感兴趣的目标几个数量级。ADME性质在这一阶段进行了更深入的探索,化合物测试使用在活的有机体内确定药代动力学谱的疾病模型。溶解度和渗透性评估进行的目的是确定最佳给药途径,并消除缺乏成为可行药物所需特性的化合物。
先导优化的目标是保留先前定义的优势性质,同时优化每种化合物的结构。
4.候选人选择和临床前测试
在这个阶段,你需要从几个有希望的先导中决定哪一个作为候选药物进行临床前和临床试验。药物化学家可能会继续生产“备用”分子,以防临床前和临床开发失败。到目前为止,所收集到的关于所选分子的所有信息都用于构建“目标候选概况”,作为研究性新药(IND)申请的一部分,提交给监管机构。