基因组之上:表观遗传学如何影响癌症和肥胖
真正了解我们的DNA如何影响我们的生活和健康有时意味着超越DNA序列。表观遗传学包括一组不改变DNA序列本身的可遗传修饰，这是遗传学的领域。表观遗传学的词根来自希腊语前缀“epi”，意思是“在上面”或“在上面”，当与“遗传学”联系在一起时，“表观遗传学”字面上翻译为“在遗传学之上”，暗指除了遗传遗传之外，还有一层可遗传的特征。表观遗传变化可以通过多种机制发生，例如DNA碱基修饰例如，通过胞嘧啶甲基化，组蛋白的改变例如，通过甲基化或乙酰化，以及一般染色质重塑最终导致的变化基因表达谱．
表观基因组的解除管制可以对我们的健康产生深远的影响，因此表观遗传学在近几十年来越来越多的疾病中得到重视。虽然癌症排名第一的是表观遗传学肥胖，代谢综合征和糖尿病，老化，心血管病，肾脏而且肝脏疾病，自身免疫，例如类风湿性关节炎，过敏性疾病、炎症性疾病等克罗恩氏病而且炎症性肠病．表观遗传学也有作用抑郁症，神经系统神经退行性疾病包括阿尔茨海默病．
癌症利用了表观遗传的放松管制
异常表观遗传学是许多癌症的核心特征，长期以来一直是一个密集的研究领域。表观遗传学可以改变扩散，细胞循环发展，新陈代谢,转移潜能最终导致肿瘤的发生和疾病的发展FDA批准了几种以表观遗传调控为目标的治疗癌症的药物，例如组蛋白去乙酰化酶抑制剂，烷基化,脱甲基药剂，除药物外临床前和临床开发．
尽管已经取得了很大的进展，特别是在血癌方面，表观遗传失调控继续成为几种癌症的一个问题。最近，几种类型的脑瘤被发现在表观遗传上是不受控制的，比如突变异柠檬酸脱氢酶1/2 (mIDH1/2)低度胶质瘤儿科高级别弥漫性固有脑桥神经胶质瘤(DIPG)。mIDH1/2胶质瘤的特征是由于细胞代谢改变导致DNA和组蛋白的高甲基化。这种甲基组的重组，是整个基因组中通过甲基化修饰的组蛋白和DNA碱基的模式，最终被认为是驱动肿瘤发生的原因，靶向mIDH1/2酶的药物已经出现临床开发．
DIPG是一种致命的儿童癌症，中位生存期特别低11个月．传统疗法只产生适度的改进在病人的结果和新的治疗途径是非常需要的。DIPG肿瘤的分子分析最近首次发现组蛋白突变组蛋白3 (H3)，最常见的氨基酸K27至M (H3K27M)。“这真是一个惊喜，”多伦多病童医院的神经病理学家和高级科学家辛西娅·霍金斯博士回忆道。“虽然涉及中华人民共和国c2的变更复合物，特别是它的EZH2结构域，以前在其他癌症中被描述过，这是首次报道的组蛋白基因突变。”PRC2，或polycomb repression complex 2，是一种组蛋白甲基化酶，即甲基转移酶，也参与表观基因组的调控。已知PRC2的过表达或突变会导致几种类型的癌症。
了解表观遗传调控的驱动机制可以揭示潜在的治疗靶点，并且是突变体H327M DIPG的密集研究领域。H3K27M突变改变了K27残基，这是一种经常被甲基化修饰的氨基酸。霍金斯博士解释说:“突变型H3K27M组蛋白仅占总H3的一小部分(~5-15%)，这是因为有多个基因编码H3，而不是因为野生型等位基因表达更强烈。”然而，这一小部分表达的突变体H3K27M驱动净整体低甲基化。这种效应的机制被认为是通过EZH2抑制，即PRC2的甲基转移酶结构域。PRC2被认为被锁定了在突变的蛋氨酸残基上，阻止它沿染色质移动到甲基化邻近的野生型组蛋白重组H3K27位点的甲基化状态在整个基因组中，一些区域显示出三甲基化的损失，而另一些区域则显示出三甲基化的增加。”总的来说，改变的甲基组对DIPG肿瘤有几个下游后果。
这意味着潜在的治疗方法是什么?霍金斯博士回答说:“直接靶向突变组蛋白已经被证明是困难的。”“有一个公开的试验使用immunotherapy-based靶向癌细胞的策略;然而，对这一战略还没有明显的反应。其他针对更普遍的表观遗传机制的试验正在考虑基于临床前数据，正在进行中，例如HDAC抑制剂，EZH2抑制剂,BMI-1抑制剂”。
组学揭示了肥胖问题
肥胖是一个多因子的疾病这是饮食摄入等环境因素和内在因素的产物遗传素质．虽然早期的调查集中在饮食消费作为主要原因，但是肥胖者与瘦人的比例相对稳定在相同的致肥环境中，个体间存在差异和易感性。由于组学系统方法的兴起，对这些因素的识别变得更加容易，这些方法彻底改变了肥胖研究。例如，全基因组关联研究(GWAS)已经确定了关键与肥胖遗传易感性相关的基因座．
然而，GWAS研究发现的基因座不能解释肥胖中观察到的所有遗传性，这导致了对肥胖的潜在表观遗传贡献的调查。早期的研究检查了特定的、单个的基因座，但表观全基因组关联研究(EWAS)已经确定了更多的基因座。“DNA甲基化等表观遗传修饰对肥胖发展的影响已在动物研究和人类实验研究中得到证实，”杜兰大学公共卫生和热带医学学院教授、哈佛大学陈T.H.公共卫生学院兼职教授陆奇教授解释说。“最近，全基因组研究提供了令人信服的数据，将DNA甲基化与人类联系起来肥胖(即BMI，身体质量指数)，可能通过因果途径。”
许多关于表观遗传变化和肥胖的研究都集中在DNA甲基化上，但也有一些研究检查了其他转录调控因子的影响，比如小分子核糖核酸(miRNAs)对肥胖的影响。此外，大多数工作都研究了表观遗传学在人类发育早期的影响。“人们认为，饮食或生活方式的改变更有可能影响发育窗口期的表观基因组变化(例如DNA甲基化)，例如在发育窗口期产前时期或儿童早期齐教授解释道。“饮食或生活方式的改变可能也会影响晚年与肥胖相关的表观基因组变化，但目前缺乏支持证据。”
那么，成年人应该如何控制体重呢?肥胖又该如何治疗呢?肥胖的多层因素，从个人食物摄入到遗传、表观遗传和代谢组成，提倡一种“个性化”的营养方法，以帮助个人管理体重。”个性化的节食本质上是类似的概念精密医学；他们都强调，干预或治疗应该考虑到个体的可变性，这是由基因组和表观基因组变异等内在因素决定的。”齐教授解释道。“我认为在未来，我们将能够根据他们的饮食状况，确定对饮食干预有不同反应的不同人群基因组，外遗传性，以及其他资料。在此基础上，精确干预可能会更有效地控制肥胖。”
未来路线图
我们对疾病的表观遗传学的理解的上升是由一套复杂的研究表观基因组的方法促进的。许多已几乎成为惯例，如亚硫酸氢盐全基因组测序(WGBS)和甲基化芯片研究甲基化DNA位点，染色质免疫沉淀测序(ChIP-seq)用于组蛋白修饰利用测序分析转座酶可达染色质(ATAC-seq)用于染色质可及性，仅举几个例子。此外，新的方法不断出现，包括单细胞技术研究种群异质性。这种改进的表观基因组学分析方法将有助于揭示表观遗传调控机制在疾病中，识别潜力表观遗传治疗靶点，并评估针对表观遗传调控的新药物，从而为表观遗传疾病的治疗铺平道路。
