药物化学的发展

药物化学家在药物发现中起关键作用的选择,无数的化合物的合成和测试。最近的技术进步将加速他们的进展。

大多数小分子药物是细致的工作,药物化学家的最终产品——一个迭代过程的选择的结果,设计、合成和测试数以千计的化合物来预测具有最药物类属性。

“我们的工作是很早就在药物发现过程中,我们发现有趣的化合物生物活性的疾病模型,”解释道唐娜Huryn学院的药店在匹兹堡大学和宾夕法尼亚大学化学系。“我们将转嫁给别人把它们制成药物。”

但大多数化合物都是永远不会到达诊所,和大量废弃。的关键技能之一药用化学家是过滤掉化合物最初似乎是有前途的,但不太可能进一步改善和合理的时间和精力。

“你总是试图排除永远不会做出好的药物化合物,”Huryn说。提前“你需要知道什么是他们的潜在价值,和他们的责任是什么,你可能需要做些什么来解决这些问题。”

但最新的技术进步,包括人工智能(AI)和计算模型,提供了令人兴奋的新机会,帮助加快药用化学家的工作,加速药物发现的进展。

寻找最佳的候选药物

识别后的一种很有前途的药物目标——比如一种酶,这种酶是参与disease-critical途径,药物化学家就可以开始寻找化合物,特别是与目标交互和发挥预期的效果。

”以及对目标效力,复合还需要安全、可溶,而不是高度在体内代谢,“Huryn说。“所有这些其他事情发挥作用,你需要确保你可以在一个剂量浓度相对较低,不会引起太多的毒性,或者,换句话说,不必要的副作用。”

研究人员最初将评估各种不同系列的化合物的性质在体外化验,许多涉及测试他们对培养细胞的影响。

“你可能需要修改的属性,如改善其透过细胞膜的能力,同时也维护属性,给它所需的生物活性,”说 丹尼尔费海提 系的普渡大学药物化学和分子药理学。

最有前途的化合物将会经历越来越严格在活的有机体内模型来研究化合物在治疗这种疾病多好(功效)和身体如何对待化合物( 药物动力学 )。

“当我们进入生命系统有不同的事情要担心,比如它是如何在体内代谢和它是如何通过胃肠道吸收它需要的地方,”Flaherty解释道。

最后,只有一个单一的化合物仍将是最好的品质——药物候选 准备进入临床试验 。

缓慢,迭代过程

药物发现的过程通常会开始通过筛选库包含几个数以千计的化合物,经常的帮助下 高通量功能分析 和计算机软件。目的是确定一组最初的“打击”的化合物,有一些对目标生物活性。

“排名他们的力量会给你一个起点决定哪些要向前,“Flaherty解释道。“但是你的优先级计划还需要包括其他方面包括关键的物理化学性质,如他们的溶解度。”

Cheminformatics 还可以提供线索是否复合是值得追求的。“你还需要知道如果可以隔离或使更多的化合物或其类似物,“Huryn说。“这可能是一个主要问题如果你最初是一个复杂的自然产品。”

典型的屏幕将生成数百支安打,只剩下为数不多的“领导”的化合物。接下来开始导致优化的过程,它是通过小增量改变每个铅化合物的结构来创建一系列的类似物,预计改善其特性。

“我们设计我们认为更好的分子,然后有一个迭代过程的评估在各种化验,这些“Huryn解释道。“在某种程度上,我们希望确定化合物,我们认为足够强大,足够可溶性,新陈代谢足够稳定进入一个更复杂的模式。”

基于结构的药物设计涉及解决分子的三维结构绑定到目标,通常通过 x射线晶体学 。

“这是更强大的,因为你可以看到分子是如何绑定,“Flaherty兴奋地说。“可能会有一个不是贡献,你可以输了,或者你可能发现一个地方形成一个富有成效的债券可能改善其生物活性。”

正在进行的挑战

药物化学家可能最大的挑战是创建一个复合好的力量,与其他所需的素质需要一个成功的药物。

”通常有两种力量之间的战斗,典型的方法来提高其效力将不利于其药物类属性,“Flaherty解释道。“传统上,你添加分子量和官能团,不想随着水。”

优先级的计算模型可以帮助药物设计的想法。方法涉及到软件输入数据生成不同的化合物,然后排名根据各种属性。“我们做的在网上设计我们可以,因为我们可以有很多分子,我们试图做出聪明的决定,“Huryn说。

可以应用的方法有或没有结构性的知识目标,但模型依赖于数据的质量可用的化合物。

“有时候模型是好的,但有时他们预测,“Huryn说。”每隔一周必须有一篇关于如何预测是否将可溶性化合物,它告诉我,没有一个好的模型的呢!”

虽然在网上建模可以帮助识别最药物类化合物,它确实有局限性和药用化学家的专业知识还需要有意义的建议。

“这是可靠的在某种程度上,但它肯定不是万无一失,“费海提说。“你还是想做一些分子没有预测活动,因为他们给你好的测试模型。”

药物化学的未来

人工智能有巨大的潜在改变药物化学的景观。“人工智能是炸毁在现在,“Flaherty兴奋地说。”往往是如此多的数据和多参数,你看这些对人类来说几乎是不可能将所有的进一个好的设计策略。”

以及潜在的通知药物设计策略,人工智能还可以帮助药物化学家与预测如何使化合物没有任何先入为主的偏见是最有可能的工作。

“很长一段时间,人们说电脑不能告诉你如何使一个分子,“Huryn说。但她最近参加一个实验后改变了主意让计算机软件预测的能力如何合成化合物对人类的(被称为“图灵测试”)。

“他们给了我们两种不同的方法合成,一个是由一个人完成,另一个电脑,“Huryn说。“我确信我知道哪一个是由一个人,但我很震惊当我看到结果!”

从长远来看,改善 通过自动化的吞吐量药物发现 为提高生产力提供了其他的机会。”有一个巨大的推动自动化合成,已经有机器可用,但他们做很简单的事情,“Huryn说。“但我的梦想将计算机编程的能力让任何类型的化合物。”

药物发现的核心工作

小分子药物发现的成功很大程度依赖于知识的结合,专业知识和大量的毅力的药用化学家。“有什么令人兴奋的工作在这个领域是可能找到的东西将帮助病人,“Huryn说。”,但它总是有挑战性,你总是从未表达过的新化合物,总有一些令人惊讶的数据。”

但他们也需要有一个良好的剂量的对他们的工作热情和激情,特别是许多他们的努力最终不会成功的药物。”工作在这一领域是超级令人兴奋的、复杂的和复杂的,“Flaherty兴奋地说。“但是当你可以成功地与小分子操纵的东西,真是太棒了!”