抗癌药物的发现:分子靶向治疗之旅

癌症研究抗癌药物发现过程,更广泛地说,在过去的几十年中已经改变了。的现代癌症治疗之旅开始于1950年代。到那个时候,手术和放射治疗是保健的标准;然而,这些模式失败的治疗结果,需要额外的治疗方案。化学家保罗•埃尔利希因压印“化疗”来描述的应用化学治疗疾病。他奠定研究基础,导致了第一次化疗,在1950年代开始使用治疗癌症,其中一些今天仍在使用。

抗癌药物发现最早的步骤以来取得了很大的进步。虽然细胞毒性化疗仍然是一个主要为某些癌症类型,该领域已经改变了分子技术的出现。细胞毒性药物影响健康的细胞,以及肿瘤,因此产生大量的副作用。为了应对这一问题,已经把重点转移到更有针对性的方法利用分子特征比健康更独特的肿瘤细胞。此外,更深入地理解分子癌症生物学已经解锁的潜力免疫治疗,利用免疫系统对抗癌症的药物。

肿瘤分子分类:网关精密医学

知识,肿瘤可以港具体的突变已经打开门” 精度 ”或“ 个性化的 “医学在癌症。在这个范例中,每个病人接受治疗方案根据肿瘤突变,“可操作的”,例如,一个特定的酪氨酸激酶突变可以处理一个激酶抑制剂的选择性。小儿神经肿瘤学 卡尔Koschmann 来自密歇根大学的,有兴趣将这一概念应用于儿童的脑部肿瘤。 脑部肿瘤 目前儿童恶性肿瘤死亡率的主要原因,和Koschmann正在寻求更好的改善病人的治疗前景。“传统上,脑肿瘤分类的 组织细胞类型 例如,星形胶质细胞和少突细胞。我们取得这么大的进步了解肿瘤的分子 最近的更新 世界卫生组织(世卫组织)分类方案占重要的和肿瘤复发的分子特征,”他解释道。“肿瘤的升值可以港具体的复发性突变对靶向治疗铺平了道路,考虑一个小儿脑瘤的独特的分子组成。对于许多高风险脑部肿瘤,传统细胞毒性化疗无效,可能穿过血脑屏障,或两者兼而有之。精密癌症治疗有可能改善患者治疗。”

在追求更好的癌症治疗,Koschmann和他的同事们在儿童MiOncoseq计划,由Drs Arul Chinnaiyan和Rajen Mody、发现 与肿瘤和生殖系排序 提高诊断和识别潜在可行的突变。“分子映射到肿瘤会导致临床有意义的好处,”解释Koschmann精度的方法。“在儿科的一个案例研究 胶质母细胞瘤 耐心,whole-exome和转录组测序确定两个肿瘤抑制基因的突变,生殖系突变TP53和体细胞突变TSC2。因此,除了电磁场疗法,我们选择管理everolimus,目标通路的下游TSC2,导致完全缓解,现在持续五年的诊断。这是一个很好的结果相比,历史价值。”

一个 更大的研究 52名儿童和年轻人被Koschmann, Mody、密歇根大学Chinnaiyan导致类似的结果。测序发现可行的突变肿瘤的63%,并告知在53%的病人接受治疗。“我们看到实实在在的临床受益于精密肿瘤在儿童人群中,“Koschmann表示乐观。他领导了这一草案 一致的建议 在儿科神经胶质瘤分子分析和靶向治疗,希望精密医学将成为儿童脑部肿瘤的标准方法。“有这么几个现有疗法,测序是必不可少的识别这些可操作的突变,或肿瘤漏洞,导致小儿肿瘤的靶向治疗。“Koschmann也是利用手持DNA测序技术检测大脑肿瘤特异性突变患者脑脊液的痕迹( 脑脊液 )。“CSF收集比脑部肿瘤微创活检。检测肿瘤特异性突变CSF通过这个“液体活检”使我们更加可行分子监测肿瘤恶化与结构的MRI扫描,“Koschmann阐述了。这个预先放置密西根州医学 C.S. Mott儿童医院的 名单上的国家的最具创新精神的医院。

障碍依然存在,如大脑肿瘤的异质性,从而导致不同的变异在不同部位的肿瘤,并选择目标识别出可操作的突变突变。此外,在脑部肿瘤,添加关注的血脑屏障(BBB)的可访问性。“药物进入大脑,他们需要足够的亲脂性的,他们可以通过扩散穿过BBB,但同时,他们不应该为射流蛋白质基质,积极分子逐出的大脑,这样一个22 (P-gp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP),“Koschmann解释道。他还感兴趣克服BBB强加的可访问性挑战障碍和发展 中枢神经系统开发 脑瘤患者,一个工具来匹配特定分子窝藏特征有针对性的疗法得分的BBB通透性的可能性。中枢神经系统利用预测最优代理时间并导致潜在的85.7% 在儿科临床效益 病人。中枢神经系统开发工具正在被纳入一个准精密医学 临床试验 通过多站点PNOC财团。

临床前的小鼠模型 PDGRFA突变体神经胶质瘤 ,everolimus改善达沙替尼在大脑中积累和有效性的生存。Koschmann的临床前的研究达到高潮 2期临床试验 与神经胶质瘤窝藏everolimus的达沙替尼为儿童PDGFR改变。“我们真的希望这些最新进展将改善儿童生存与大脑神经胶质瘤的肿瘤,但是根据我看到的诊所,我认为我们正在取得进展,”Koschmann总结道。

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汽车T细胞免疫疗法:做一个成功的旅程

虽然免疫疗法被认为是 最近的进展 ,它有一个漫长而传奇的历史。然而,过去的几十年里已经看到显著的免疫疗法的进步通过更深入地理解癌症和免疫的生物制剂的出现。免疫疗法调节免疫系统;在癌症,他们函数通过招募免疫系统对抗肿瘤。作为癌症治疗,他们 免疫抑制剂检查站 抗体阻止抑制性受体,触发免疫细胞激活, 治疗性疫苗 主要的免疫细胞,识别和摧毁癌细胞。

嵌合抗原受体 (汽车)T细胞 是另一个最近的和令人兴奋的抗癌药物的发展。在这个治疗方法中,T细胞基因工程表达一辆车,它包含绑定域目标抗原主要表达了对癌症,但不健康的细胞。这个“目标”汽车T细胞癌细胞,增加治疗的特异性。“嵌合”称号来源于自然双车;除了抗原结合域,汽车还包括一个激动人心的领域,汽车激活T细胞在绑定的癌细胞,提高疗效。”最早在第一个癌症患者临床应用,我们看到CD19-targeting汽车T细胞可以推动治疗难治性白血病缓解患者的淋巴细胞白血病( 慢性淋巴细胞白血病 )和急性淋巴细胞白血病( 所有 ),”教授解释道 卡尔6月 他在佩雷尔曼医学院的临床研究,宾夕法尼亚大学的发展中发挥了重要作用汽车t细胞疗法。这些早期的临床报告是紧随其后的是更大的临床试验6月了,在这两个 慢性淋巴细胞白血病 和 所有 参与者,铺平了道路,第一个美国食品和药物管理局 (FDA)的批准 2017年CD19-targeting汽车为复发或难治性b细胞和T细胞型大b细胞淋巴瘤。

“这是一个漫长的旅程出道以来诊所汽车T细胞在1980年代末,“6月汽车T细胞历史的讨论。“我们经历了多次车T细胞,改善了他们的力量(即通过增加他们的扩散。扩增循环车T细胞数)效应(即函数。癌细胞的攻击),和持久性(即。,汽车T细胞在体内循环时间),“6月解释道。

第一代汽车T细胞是由一个(我)外层单链可变片段(scFv)域来自抗体,从而识别肿瘤抗原,例如,CD19, (ii)铰链部分赋予的灵活性和最大访问scFv的肿瘤抗原,和(3)membrane-anchoring structurally-stabilizing跨膜域。最后,(iv)一个细胞内CD3-zeta (CD3ζ)域触发信号级联激活T细胞。“我们改进后续设计通过添加costimulatory域在第二代汽车T细胞,维持T细胞激活,例如,4-1BB, CD28、和两个costimulatory域在第三代汽车T细胞。我们的第一个临床应用 慢性淋巴细胞白血病 和 所有 患者T细胞窝藏4-1BB利用第二代车。我们现在进入第四代汽车T细胞,此外表达细胞因子,或所谓的卡车(T细胞重定向为全民cytokine-mediated杀死),”最近6月提前解释道。

汽车T细胞目前只有fda批准的血液癌症,没有汽车的T细胞疗法临床批准 实体肿瘤 到目前为止。试图评估汽车T细胞是否可以有效对抗 实体肿瘤 通过静脉或局部区域管理显示完全或部分反应各种实体肿瘤的病例报告,如高档神经胶质瘤、神经母细胞瘤、乳腺癌、 恶性胸膜间皮瘤 、卵巢癌胰腺导管腺癌和 结直肠 癌症。然而,也有少数的报道 严重的毒性 从目标肿瘤antigen-recognition推车。“实体肿瘤是复杂的和仍然具有挑战性由于有限的汽车t细胞贩运到肿瘤微环境,“6月解释他们所面临的困难更广泛的采用实体肿瘤的车。“此外,任何汽车浸润T细胞可能被肿瘤的表达抑制免疫的检查点。它可能需要结合汽车和检查点抑制剂和T细胞 临床试验 正在进行。另外,我们有工作 CRISPR 淘汰赛程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)抑制性受体,介导免疫封锁,改善汽车T细胞抗肿瘤免疫力first-in-human审判。”

另一个潜在的解决方案也存在。“先进的汽车T细胞基因工程可以提供一个解决方案治疗实体肿瘤,”菲利普·隆美尔博士解释说,卡尔6月的实验室的博士后研究员。“我们正在积极致力于工程更加“智能”汽车T细胞,可以遥控,能够应对不同的生化信号敌对肿瘤微环境。”

汽车t细胞疗法带来的另一个问题是,白血病细胞不表达的可以发展克隆车T-cell-targeting CD19抗原,抵抗的机制称为“ 抗原逃脱 ”,导致治疗失败。“汽车T细胞疗法领域正积极致力于不同的方法来克服抗原逃跑,“6月了。“一个想法是co-administers汽车T细胞的联合治疗,哪个目标不同的抗原。另一个是工程师T细胞表达两个独立的汽车,所谓 bicistronic汽车 或二价汽车与串联的目标域,例如, anti-CD19 + anti-CD22 或anti-CD19 + anti-CD20,都在 临床试验 。也有研究探索” 抗原决定部位蔓延 ”,第一个epitope-triggered汽车T细胞反应扩散机制相似但更多样的癌症抗原表位结合汽车T细胞对辐射的影响,抑制检查站,或者疫苗。”

汽车T细胞的一个缺点是,生产过程是漫长的,因为他们是自体,特定的产品。从潜在患者T细胞隔离,工程在汽车T细胞,并被重新。“这冗长且费时的过程呈现汽车T细胞相对难以接近。提高他们的可用性,我们正在调查同种异体T细胞,或所谓的“ 从架子上 “汽车T细胞。这半成品库存车不同抗原T细胞目标将为患者提供容易,缩短治疗时间和降低成本。”