抗击结核病，“死神的船长”
自从第一种抗生素青霉素被发现以来，人类和致病病原体之间就展开了一场军备竞赛。
的世界卫生组织将抗菌素耐药性列为人类面临的最大公共卫生威胁之一。特别令人关切的是，耐多药致病微生物(又称超级细菌)的迅速蔓延，它们引起的感染无法用现有的抗微生物药物有效治疗。大约120万人死于antimicrobial-resistant感染到2019年和2050年，估计每年将有1000万人死于此类感染。
随着目前的抗菌素效果越来越差，迫切需要发现具有针对耐药病原体的新作用机制的药物。由细菌引起的结核分枝杆菌肺结核(Mtb)是一种古老的传染病，曾被英国作家描述为“所有这些人的死亡船长”约翰•班扬1680年在他的书中《坏人先生的生与死．今天，它仍然是世界范围内死亡的主要原因。在2019冠状病毒病大流行期间，结核病死亡玫瑰这是十多年来第一次。
虽然结核病是一种可预防和可治疗的疾病死亡率近年来，结核分枝杆菌对抗生素的耐药性日益增强，加剧了东南亚和世界各地结核病的流行。耐多药结核病现在是对该疾病控制的主要威胁。
阻断能量产生以治疗耐药结核病
为了了解耐药结核分枝杆菌的代谢并开发药物来对抗它，来自南洋理工大学和美国哈肯萨克子午线健康发现与创新中心的一组研究人员与新加坡科学、技术和研究局主办的实验药物开发中心一起启动了一个名为TOPNet(靶向氧化磷酸化网络的缩写)的跨学科平台。
领导TOPNet的研究人员是南洋理工大学生物科学学院的Gerhard gr
顾名思义，TOPNet旨在开发抑制结核分枝杆菌氧化磷酸化途径酶的新型化合物。这种代谢途径通过合成三磷酸腺苷(ATP)来产生能量，ATP是驱动细胞生物过程的能量来源，对结核分枝杆菌的生长和存活至关重要。
抑制结核分枝杆菌的一个关键途径
因此，氧化磷酸化途径是治疗耐药结核病的一个有吸引力的药物靶点。
“结核分枝杆菌氧化磷酸化途径中的酶具有表位-细菌特有的独特区域-这是设计抑制或杀死病原体但不伤害宿主的药物的有吸引力的目标，”教授说格哈德•格鲁伯他是TOPNet的首席研究员。“通过靶向表位并破坏这些关键酶的功能，我们希望为治疗耐多药结核病提供更有效的解决方案。”
TOPNet的研究人员已经成功地确定了F的区域结构1FO-ATP合成酶，在Mtb氧化磷酸化途径中产生ATP的酶。
确定抗耐药结核病的潜在候选药物
由几个亚单位组成，F1FOATP合成酶就像一个纳米级的旋转马达一样合成ATP。当酶旋转时，它催化磷酸和二磷酸腺苷(ADP)之间的反应形成ATP。因此，阻断酶旋转的化合物是治疗结核病的潜在候选药物。
利用药效团模型可视化分子与F的相互作用1FO-ATP合成酶以及筛选分子库，以及其他药物化学方法，科学家们已经确定了抑制该酶的新型小分子化合物。
TOPNet发现的一种化合物，GaMF1通过与F的γ亚基结合抑制ATP合成酶活性1FO-ATP合酶，阻止它旋转和合成ATP。该化合物已证明其在杀死耐药结核分枝杆菌方面的效力。这组科学家发现，当用GaMF1的浓度达到其最低抑制浓度的20倍时，3株耐药结核分枝杆菌被杀死。最低抑制浓度是一种没有观察到明显细菌生长的药物的最低浓度。药物化学的努力产生了一种更有效的GaMF1类似物，称为GaMF1.39。该化合物还增强了贝达喹啉的有效性，贝达喹啉是一种抑制F1FOatp合酶。
另一个化合物,AlMF1通过筛选与F的γ亚基必需氨基酸结合的分子的化合物数据库，鉴定出了F1FOatp合酶。当用AlMF1处理时，高达80%的F1FO-ATP合酶被抑制。
图1:分枝杆菌菌落形成的两种形式。以F为目标1FO-ATP合成酶在结核分枝杆菌中(左)，化学化合物抑制并杀死细菌(右)。资料来源:新加坡南洋理工大学Gerhard grgrber教授。
一组科学家，包括南洋理工大学的研究人员，由副教授领导凯文Pethe还发现了一种化合物，nd - 011992，抑制细胞色素bd氧化酶，这是结核分枝杆菌产生能量所需的另一种关键酶。当与抗结核药物Telacebec一起使用时，这种分子可能缩短耐抗生素结核病的治疗时间。这可能会鼓励更多的患者完成结核病治疗方案，这通常是漫长而乏味的，以有效地治疗感染。
到目前为止，TOPNet的科学家们已经发表了超过25篇研究论文。该平台发现的化合物也已提交了技术披露和专利。最近，一系列的F1FO-ATP合酶抑制化合物可能是治疗结核病的潜在候选药物许可向一家美国药物开发公司进行商业化。
作者简介:
Daphne Ng，博士，来自新加坡南洋理工大学企业传播办公室。作为一名训练有素的微生物学家，她现在撰写关于研究和创新方面令人兴奋的发展的故事。
