探索免疫系统和癌症

近年来，免疫治疗已经成为公认的第四支柱癌症治疗除了常规的化疗，放射治疗和手术。然而，人们花了多年的时间来研究两者之间的关系免疫系统与癌症达到这一点。

理论上，免疫系统完全有可能消灭癌细胞。这些细胞携带了足够的突变，可以被免疫系统标记、识别和清除。然而，人们仍然会患上癌症并死于癌症。他们的肿瘤，以及肿瘤周围的区域，被称为肿瘤微环境-可能包含许多免疫细胞，但这些细胞没有正常工作。

20世纪90年代，两项获得诺贝尔奖的发现加速了对免疫反应的理解。¹这些发现表明，与试图刺激免疫系统相比，取消免疫系统的刹车可能是一种更成功的方法。这导致了一类新的免疫疗法治疗一种检查点抑制剂抗体，改变了转移性黑色素瘤的生存率。²此后，更多的免疫疗法被批准，从基于细胞的疗法到小分子细胞因子抑制剂，广泛的治疗方式正在探索中。尽管人们重新燃起了兴奋和关注，但这些治疗方法的临床经验表明，关于免疫系统和癌症还有很多东西需要学习。在这篇文章中，我们看看优化免疫疗法的两种不同方法。

帮助免疫系统充分发挥功能

最近免疫治疗的进展主要集中在细胞毒性T细胞上。这些细胞可以对抗肿瘤抗原，一旦被激活，就会直接杀死患病细胞。然而，我们知道，即使被启动的T细胞到达肿瘤，它们也并不总是能够杀死肿瘤细胞。原因之一是肿瘤已经找到了一种方法，通过向T细胞发送免疫抑制信号来抑制它们的活性，从而抑制免疫反应。用检查点抑制剂阻断这些抑制信号是过去10到15年免疫治疗发展的主要焦点。但对大多数患者来说，仅仅停止免疫反应是不够的。

迄今为止，免疫疗法的研究主要集中在一个角度、一种细胞类型上，我们对免疫系统如何工作以及我们可以利用它来治疗癌症的所有其他方法还有很多不了解。苏菲阿克顿他是英国癌症研究中心的研究员，也是英国伦敦大学学院的初级小组负责人。“为了让T细胞很好地杀死癌细胞，你首先需要激发这些T细胞，这意味着你需要其他免疫细胞，如抗原呈递细胞。如果没有正确地发生，并且没有肿瘤特异性的细胞毒性T细胞群，那么再多的检查点抑制剂药物也无济于事。”

Acton的团队专注于了解使T细胞发挥最佳功能的支持系统，以期在肿瘤微环境中重现这一功能。“在过去的五年里，我们的大部分研究都是关于淋巴结作为一个系统是如何工作的，”她解释道。“我们考虑的不是单个细胞激活单个细胞，而是数百万个细胞如何组织自己形成有效的反应?”容纳它们的组织结构是如何促进这一点的呢?”

先前的研究表明，离肿瘤最近的淋巴结和从肿瘤中排出液体的淋巴结可能功能失调，而那些排出液体的淋巴结中的树突细胞也不能正常工作。^3. Acton的团队希望通过了解淋巴结如何正常工作，淋巴结中发生了什么变化，以及这些变化如何影响肿瘤附近的功能，在此基础上进一步研究。“我们想了解为什么即使所有的细胞都一样，淋巴系统也不起作用。与感染的急性性质相比，这与肿瘤的慢性性质有关吗?还是说，在引流淋巴结中有少量癌细胞会扰乱组织的结构和功能?”

他们使用遗传工具来操纵基质细胞——包括成纤维细胞和内皮细胞在内的非免疫细胞——他们正在努力确定哪些途径在让淋巴结在免疫反应期间如此迅速地适应中至关重要。阿克顿说:“很难想象另一个组织能做淋巴结所做的事情:经历大规模的组织重塑阶段来支持免疫反应，然后迅速恢复到正常稳定的稳态状态，准备在另一次感染期间再次进行这一切。”“我们希望从这种正常组织中吸取教训，并将其转化为我们在肿瘤微环境中看到的复杂、无序的情况。”

阿克顿说，在许多情况下，患者的血液中可能有正确的抗肿瘤细胞毒性T细胞，但他们对免疫治疗没有反应，通过他们的工作，他们的目标是了解T细胞还需要什么才能变得活跃。“我们希望将来能够支持这种免疫反应。检查点抑制剂免疫疗法仍将用于释放任何抑制信号，但通过使用通常支持免疫的组织小生境的知识，我们可以确保在肿瘤微环境中有大量支持细胞愉快地居住和活跃，随时准备完成工作。”

预测对免疫治疗的反应

在研究为我们提供新的方法来支持免疫系统对抗癌症之前，优化我们现有的免疫治疗方法仍然很重要。检查点抑制剂等免疫治疗药物正在改变一部分患者的前景，但并非对所有人都是如此。

“当医生决定一个病人是否可以从免疫治疗中获益时，有几个重要的问题。首先，很难预测免疫治疗药物是否会产生影响，因为很多人都没有反应，”他说Zhihui王他是美国德克萨斯州休斯顿卫理公会研究所医学数学副教授。“其次，医生很难确定让病人服用这种药物多长时间，第三，很难确定哪种药物组合对他们最有利。”其中一个原因是在临床实践中缺乏可靠的、经过验证的生物标记物，可以确定患者特异性的免疫治疗结果。

Wang的团队已经开发了一个数学模型，可以在治疗的早期阶段确定那些将从免疫治疗中受益的人。⁴最新的模型是之前算法的第三次迭代，^{5 ， 6}但它代表了一个重要的进步，因为它结合了来自医院扫描的现成信息，如磁共振成像和计算机断层扫描，以及来自常规活检的组织学数据。

“我们之前的模型专注于使用成像数据进行预测，但并不是每家医院都能常规使用成像，”王说。“有了这个最新的模型，我们已经证明了一些模型参数可以由所有医院可用的病理数据提供，因为医生会对大多数实体瘤进行活组织检查。”

该模型确定患者开始检查点抑制剂治疗后相对肿瘤质量随时间的变化。尽管肿瘤质量的变化受到免疫系统和癌细胞之间复杂的生物串扰的影响，但他们通过将三个测量值组合成一个方程来简化这种串扰:恶性肿瘤细胞的生长能力，免疫细胞在肿瘤环境中杀死癌细胞的能力，以及基于检查点抑制剂的免疫治疗的潜在有效性。当他们用临床试验数据验证该模型时，仅使用肿瘤体积测量和治疗开始后两个月内，它就正确预测了81.4%的患者的治疗反应。

王说:“从我们与临床医生合作伙伴的对话中，他们看到的最重要的价值是，我们的模型可以用来区分患者的反应和无反应。”“我们称其为一种数学生物标志物，能够将患者分为两组:对于应答者，您可以继续使用药物，对于另一组，医生现在知道他们需要使用替代治疗。”

Wang说:“我们现在正在与MD安德森的合作者合作，将这个模型作为临床试验的工具，并开发一个用户友好、易于理解的软件，帮助医生使用该模型进行治疗预测。”“在未来，我们希望添加其他类型的扫描数据，如正电子发射断层扫描(PET)和单光子发射断层扫描(SPECT)，并包括我们可以获得的信息液体活检-病人在治疗期间的常规血液检查我们能添加的数据越多，对每个人的预测就越准确。这就是这种模式的魅力所在。”

参考文献

1.癌症免疫学家获得诺贝尔医学奖。自然2018; 562:20-21 doi:10.1038 / d41586 - 018 - 06751 - 0

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3.van Pul KM, Vuylsteke RJCLM, van de Ven R，等。在乳腺癌前哨淋巴结中，选择性抑制淋巴结内树突状细胞的激活先于T细胞的深度抑制和转移扩散。J免疫肿瘤．2019; 7(1): 133。doi:10.1186 / s40425 - 019 - 0605 - 1

4.王志强，王志强，王志强，等。通过数学建模早期预测人体实体肿瘤中检查点抑制剂治疗的临床反应。Elife．2021; 10: e70130。doi:10.7554 / eLife.70130

5.Butner JD, Elganainy D，王彩霞，等。检查点抑制剂免疫疗法治疗晚期癌症患者临床结果的数学预测。Sci副词．2020; 6 (18): eaay6298。doi:10.1126 / sciadv.aay6298