使癌症药物的微生物

利用植物来治疗人类疾病

药用植物的品质一直用于治疗人类疾病了数千年。具体时间还不清楚,考古研究建议草药盛行60000年前。在21日^圣世纪,“传统的”或“西方”实践医疗景观为主,主要由于化学合成药物的新功能。

“尽管当前专注于合成化学作为一个工具来发现和制造药物,植物对疾病的治疗和预防的贡献仍然非常巨大。”写教授Ciddi VeereshamKakatiya大学的药房。“即使在21日的黎明^圣世纪,252年11%的药物视为基本和必要的由世界卫生组织专门的开花植物来源。”

肿瘤学、植物性抗癌药物已被证明有助于对抗疾病,号称约609360人的生命仅在美国。的例子至关重要的植物的抗癌化合物包括足叶草毒素类似物、紫杉烷、长春花碱和长春新碱。后两个例子的单萜吲哚生物碱(mia),来自长春花(Catharanthus roseus也叫)。在细胞增殖过程中,长春花碱抑制细胞周期与微管结合,阻止有丝分裂纺锤体的形成。它可以用作一个化疗剂治疗癌症如淋巴瘤、卵巢癌、乳腺癌、肺癌和睾丸。

而植物代表小说的丰富来源和潜在的治疗性化合物,它们的数量是有限的,在大尺度上和环境问题包围他们的效用。

“一个有效的抗癌药物紫杉醇(紫杉醇)是由太平洋紫杉树。然而,它是基于化学物质存在于非常低的产量,” 说 豪斯博士Melanie-Jayne 研究铅在皇家植物园,丘。“数以百计的树必须减少药物的发展。因此,附近的树现在列为受到威胁。”

需求也远远超过可用性。例如,让我们来看看米娅。长春花碱和长春新碱分别需要500和2000公斤的干c . roseus也叫叶子合成1 g的活跃的产品,可以治疗大约10个病人。“我t不用说,很多作物时,必须养殖依赖低收益的植物提取这些api。说:“这是有问题的意义Jensen博士迈克尔·克罗,高级研究员诺和诺德基金会Biosustainability中心(里程计Biosustain)。

选择生物合成途径

在长春花碱和长春新碱获得食品和药物管理局(FDA)的批准在1960年代早期,使用部分化学方法合成方法进行了探讨。在1974年,科学家成功所需的前体单体vindoline和catharanthine耦合产生生物活性长春花碱。这个过程中,然而,却并非易事。“复杂的化学生物碱主要来自他们的无数的立体和活性组。这使得总合成,甚至semi-synthesis,特别具有挑战性时需要获得区enantio-selective分子,”詹森说。

最终,这些抗癌药物的当前管道是昂贵的,从环境和经济的角度来看。詹森进一步解释道:“从植物长春花生物碱的提取微量使用严厉的化学反应。当涉及到社会经济方面,必须指出的是,尽管各国政府和世界卫生组织采取措施来调节这些基本药物的价格,事实上,他们中的许多人不均匀分布全球。许多国家不能补贴他们的使用在诊所。”

FDA包括长春花碱和长春新碱在其“药物短缺”列表2019 - 2020年。

这些问题超越了长春花生物碱。“就像米娅,紫杉烷显示复杂的结构,使大部分化学合成不可能符合成本效益的方式,”写文森特Courdavault博士组长在参观大学的生物碱的生物合成,在2020年的回顾。几十年来,科学家在这个领域已经考虑替代生产系统能否用于长春花生物碱的生物合成和其他抗癌药物,如微生物合成。

2015年,这成为詹森和同事们的焦点,特别是看着米娅。他们重构到另一个生产系统需要一个全面的了解c . roseus也叫产生的天然化合物。必要的酶是什么?这些酶的基因编码什么?

Catharanthus roseus也叫。来源:iStock。

2018年,这些信息成为可用。一篇论文发表在科学概述了整个长春花碱生物合成途径,包括两个“失踪”的发现酶。配备的知识c . roseus也叫生产药物,研究人员下一个被认为是“主人”可能是转基因表达这个途径。

利用啤酒酵母的抗癌药物

詹森和他的同事——包括Courdavault——转向酿酒酵母,也被称为啤酒酵母。“小分子制造时,酵母擅长原因众多。首先,它是一个生物技术主力能够维持高压力,长时间的发酵过程和低博士所有寻求特征可伸缩fermentation-based制造业,”詹森说。”等复杂的小分子生物碱、类黄酮和大类萜类化合物,酵母是寻求膜由于其高能力的一个重要类membrane-anchored P450酶。”

教授Jay Keasling高级教员劳伦斯伯克利国家实验室的科学家和科学主任里程计Biosustain,先前成功的工程酵母生产其他植物的化合物,包括大麻类。詹森,科斯林和Courdavault等同事,着手重构长春花碱途径进入微生物细胞工厂”。它不会是一件容易的事——通路是31步骤长度,需要和詹森强调多学科科学家,包括化学专业知识,数据科学、生物工程和发酵。

他们的方法利用基因工程技术,如CRISPR-Cas9,使精确的削减在基因组基因的插入或删除。研究者着眼于实现中间分子的合成,包括strictosidine——基本分子生产的米娅。“在我们的研究中,我们构建了不同的途径和优化每一个单独的模块组合到最终表现最好的前vindoline catharanthine生产菌株,”詹森说。

总共花了56个基因编辑,包括34个植物基因的插入,删除,混战和野生型酵母菌基因的超表达,实现成功的生产vindoline和catharanthine酵母。如果你思考——好吧,这些都是前体分子,对吧?你是正确的。研究人员指出,在酵母生物合成植物生产过程的“镜子”,即vindoline和catharanthine耦合后的纯化c . roseus也叫叶子。

无限的化学空间

将微生物抗癌药物提供了一种新的供应链的未来?这是早期,研究人员强调。数量通过这个途径(10 vindoline ug / L和100 ug / L catharanthine / L(培养)还没有竞争与行业标准,但它是一个巨大的壮举——论文标志着最大的生物合成途径重构到一个微生物细胞工厂。

”途径也可以增强生产new-to-nature米娅,这可能提高药理属性,如更高的功效和副作用更少,”说杰博士张、导航系统Biosustain高级研究员和作者的工作。“这将可能使我们去探索和许多新的生物活性几乎无限的化学空间,”他总结道。