多重组学-多层问题的多层答案

组学是一种非靶向技术，可以同时分析生物系统中某一特定类型的所有分子。Multiomics即整合组学，是一种将两种或两种以上组学结合起来生成生物系统综合图谱的方法。在PubMed上搜索“multiomics”会得到7463个结果*，其中5539个结果(74%)是在过去三年内发表的。该方法可以预测生物特征或生成生物系统的颗粒级多级信息。基础研究应用范围癌症生物学，疾病的病理生理学，组织动力学而且宿主病毒相互作用等等。多重组学也有临床应用，例如药物而且生物标志物的发现，个性化医疗,临床试验评价．最近，多重组学方法在单细胞与批量方法相比，生成细胞群体异质性的粒度信息。单细胞方法也增加了产生机制洞察的机会，因为共表达和相互作用可以与单个细胞联系在一起。

作为一种新的方法，多元组学的新研究和临床应用不断出现，解决复杂的问题。

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细胞的异质性是生物复杂性的一个关键因素，而这种复杂性往往被批量技术所掩盖，如RNA测序或微阵列分析。单细胞测序技术不是提供细胞如何工作的平均快照，而是使研究人员能够更详细地描述组织的异质性，识别罕见的细胞类型，并逐个细胞解剖分子机制。下载本指南探索单细胞基因表达、免疫分析等。

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光荣的聚糖!多重组学揭示真相

聚糖是各种单糖的线性或分支聚合物，这与大多数其他生物分子(如核酸和蛋白质)不同，后者通常由线性连接的构件形成。“分支的能力极大地扩展了聚糖的复杂性，并对分析它们与其他生物分子的相互作用提出了挑战，”解释说丹尼尔Bojar他是哥德堡大学瓦伦堡分子和转化医学中心的教授。“虽然写在纸上的聚糖看起来很相似，但分支模式导致了决定生物特性的结构特征。尽管该领域倾向于治疗蛋白质聚糖、脂质聚糖等，作为不同的实体，我们现在正在转向一种观点，即考虑活细胞中所有聚糖的累积分布，即glycome。”

Bojar继续说道:“我认为与其他‘ome’相比，糖蛋白被低估了。”“这并不是说聚糖在生物学上不重要。相反，糖基化生物分子调节许多重要的分子过程，如蛋白质折叠和配体-受体的相互作用．聚糖也与疾病有关，比如免疫失调，癌症而且传染性疾病通过host-pathogen互动。”Bojar和他的团队正在开发glycoinformatics工具，这是一种计算方法，可以连接聚糖中的点，从而深入了解聚糖的结构和功能。这些工具包括Glycowork这是一个分析聚糖的开源软件平台，SweetNet，一个神经网络模型来预测聚糖的性质和LectinOracle，一种预测凝集素-聚糖结合的深度学习模型。

除了分支结构引起的复杂性外，聚糖的生物合成也很复杂。聚糖不是通过模板化过程产生的，就像核酸中的蛋白质一样。在翻译过程中，mRNA分子中的每个三碱基密码子指定了蛋白质序列中的一个特定氨基酸。Bojar解释说:“聚糖是由数百种酶和相关蛋白质组成的生物合成网络产生的。”

糖基化生物合成酶，由所谓的“糖基因”编码在转录和翻译上调节，使糖糖成为依赖于细胞状态的高度动态实体。“糖蛋白会受到影响遗传，转录组、蛋白质组学而且代谢的变化。由于几种生物过程有助于糖在细胞中的分布，多组学可以成为研究细胞状态如何影响糖的非常有价值的工具，”Bojar解释说。

有了这个目标，Bojar和他的团队开始了对小鼠T细胞的单细胞、多组学分析Lara K. Mahal博士在阿尔伯塔大学。这项研究分析利用单细胞测量数据集，称为表面蛋白聚糖和RNA-seq (SUGAR-seq)，同时通过单细胞RNA-seq和表面β1,6支聚糖使用凝集素结合探针分析细胞的转录组。

“SUGAR-seq是一种非常令人兴奋的方法，”Bojar谈到该平台时说。“在此之前，没有单细胞方法可以同时分析细胞的转录组和糖源的各个方面。即使是糖蛋白的批量分析也面临问题。因此，单细胞SUGAR-seq平台真正开启了利用多组学分析来识别细胞转录组与其表面糖源之间的机制联系的可能性。”

Bojar和他的团队将深度学习应用于小鼠肿瘤浸润T细胞的SUGAR-seq数据库，开发了一个可以从转录组预测表面糖源的模型。接下来，他们采用了一种叫做SHapley加法解释的方法(世鹏科技电子）鉴定与β1,6支聚糖丰度低或高相关的基因转录本。“然后，我们对SHAP基因进行了途径富集分析，确定了负向调节T细胞的过程活动和分化。SHAP基因围绕着β1,6分支聚糖和MGAT5的生物学，MGAT5是形成n -聚糖β1,6分支的酶，”Bojar详细阐述了研究结果。“我们还发现了其他一些重要基因，尤其是与细胞因子受体相互作用和免疫抑制有关的基因。”

总的来说，该研究展示了如何利用单细胞多组学来识别基因表达模式，从而解开表面糖基化的多层作用，从生物合成到免疫调节功能。

Bojar认为，糖生物学中的多组学研究才刚刚开始，前面还有很长的路要走。“我认为癌症处于研究前沿。唾液酸糖在癌症中被上调，并帮助肿瘤逃避免疫系统和转移，尽管结构配置不同。进行了多组学分析黑素瘤为了确定促进异常聚糖的候选基因，进一步的研究可能表明治疗途径利用甘聚糖介导的过程，”Bojar分享道。“另一个将推动该领域向前发展的技术进步将是扩大探针工具箱用于分析各种聚糖结构表位。”

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多组学医学发现:周围神经病变

除了基础研究的进展，多重组学在生物医学研究方面也提供了巨大的潜力。“大多数疾病都是高度复杂的，并通过多个生物过程的协同分解而进展，”解释说Junguk户珥他是北达科他州大学生物医学科学系的教授。“为了真正深入了解疾病病理生理学，研究生物系统的几个层面是至关重要的，而多组学是促进这一点的一个极好的工具。除了深入了解疾病过程之外，还可以通过将组学和多组学与药物结构空间和药物基因扰动结合起来，通过药物重新利用来确定潜在的治疗方法。”

为了这些目标，Hur和他的团队开发生物信息学工具，以加深对疾病病理生理学的理解，并在一系列疾病中发现潜在的候选药物。

“我们实验室的一个重要兴趣是糖尿病周围神经病变(DPN)，它会损害糖尿病患者的周围神经。DPN主要由代谢引起，即环境、压力和表观遗传学越来越被认为是一个促成因素。因此，DPN是应用多组学的主要候选者，”Hur解释道。

在一项研究中，Hur和他的团队对控制良好和控制不良的糖尿病患者进行了神经活检密歇根医学院的伊娃·费尔德曼医生综合神经全基因组DNA甲基化的转录组学．由此产生的功能和网络分析表明，调节免疫反应、细胞外基质重塑和细胞周期的基因和途径在控制良好和控制不良的糖尿病患者中神经病变神经的分化最强。“这是一个令人兴奋的发现，因为它首次暗示了DNA甲基化可能调节DPN中的基因表达，我们能够使用多组学来感知。这也表明表观遗传调节可能与患者的血糖控制有关。”Hur总结道。

在糖尿病小鼠DPN的进一步临床前研究中，Hur和Feldman小组进行了多组学研究脂质组和转录组神经病变神经的评估。由此形成的脂质基因转录网络突出了与脂质代谢和运输相关的重要基因，包括酰基转移酶2 (Dgat2)．“我们确认了相关性Dgat2从人类糖尿病患者的神经活检中发现DPN，并发现神经DGAT2蛋白升高与高脂血症相关，”Hur解释道。DGAT2催化甘油三酯合成的最后和唯一的承诺步骤，并与损伤有关新陈代谢积极组织．抑制DGAT2促进神经再生，强调了其对DPN的重要性。“因此，我们的研究说明了多重组学如何应用于产生生物学洞察力，并确定进一步研究的候选对象，”Hur总结了这项调查。

代谢疾病诊断的综合多组学方法

在许多情况下，早期疾病识别和治疗对于预防患者神经损伤和/或死亡至关重要。下载本白皮书可以发现一个可以有效诊断180多种代谢疾病的面板，并获得与外显子组测序后的平均产量相当甚至更高的诊断产量。

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炎症性疾病的多重组学

炎症是多组学分析的另一个主要候选者，由于宿主与感染因子或失调的微生物组相互作用引起复杂的病理生理学。

“我们的另一个主要关注点是寻求可能的治疗方案炎症这是疾病的常见原因和后果。我们最近在一个多组学项目上合作炎症性肠病(IBD)是一种复杂的胃肠道慢性炎症，通过宿主-微生物组的相互作用进展，特别是通过宿主先天和适应性免疫，”Hur描述道。

这项研究使用了来自IBD多组学数据库，宿主转录组和宏基因组的纵向多组织分析(即宿主微生物组中存在的细菌的基因组分析)。“宿主转录组-宏基因组功能富集网络，即由最高度相关的宿主-宏基因组转录本的功能作用构建的网络，将cGAS-STING确定为IBD生物标志物。”cGAS-STING是先天免疫系统的一个分支，它在感知细胞质DNA时启动促炎反应，可能来自细菌感染。为了验证cGAS- sting作为可能的治疗靶点，研究人员生成了cGAS敲除小鼠，这些小鼠对IBD诱导更有抗性。

“一旦我们通过多重组学确定了cGAS-STING作为潜在的靶标，我们就利用了基于集成网络的细胞特征库(的距离)，这是一个药物扰动数据库，基于野生型和cGAS敲除小鼠之间的转录组差异，精确定位IBD的可能治疗方法，”Hur详细阐述了分析的下一步。LINCS提出了43种可能干扰疾病cGAS-STING特征的候选药物。“我们专注于蛋白转运抑制剂brefeldin A，它可以改善小鼠的IBD症状并减轻结肠炎症。总的来说，我们的多组学分析证明了我们如何识别可能适合治疗的IBD生物标志物，”Hur总结道。

Hur和他的团队也在与其他研究实验室合作进行调查不良药物反应将毒品重新利用病毒感染而且个性化医疗使用多元组学和综合方法的平台。

多组学是揭示疾病生物学机制和病理生理学的重要工具。这对于理解通过多种组学生物学相互作用发生的复杂过程尤其重要。单细胞平台通过将共表达和相互作用与单个细胞联系起来，进一步揭示了机制。Hur总结道:“多元组学的应用范围是广泛的，我们现在正在开发一系列疾病的全部潜力。”“此外，分析多组学数据的新方法进一步扩大了可用的工具包。”

*截至2022年10月。