重组T细胞以增强免疫治疗效果

各种嵌合抗原受体(CAR) T细胞疗法，使用自体患者T细胞重定向对抗特定肿瘤抗原，已被美国食品和药物管理局(FDA)批准作为血癌的治疗方案。

然而，对于许多患者来说，这些疗法并不能导致长期的疾病缓解，并且将这些疗法应用于血癌以外的领域，例如治疗实体瘤，其成功非常有限。因此，研究人员正在寻找通过识别基因和信号通路来提高疗效的方法，这些基因和信号通路有可能被修改以提高治疗反应。

最近开发了一种基因筛选方法，可以识别能够增强T细胞根除肿瘤细胞能力的基因。这项研究由纽约大学的研究人员领导Neville Sanjana博士并发表在自然，包括分析来自人类捐赠者的各种T细胞亚群中的12000个不同基因。研究小组发现了一种叫做淋巴素受体的修饰基因(LTBR) -通常不会在T细胞中表达-并将其与car结合，以创造出能够更好地杀死肿瘤细胞的T细胞。

188金宝搏备用有幸与Sanjana交谈，以了解更多关于他们如何能够重新连接t细胞基因组的信息LTBR以及这是如何触发其他几个增强细胞活性的基因的表达的。

Laura Lansdowne (LL):为什么绝大多数接受CAR - t细胞治疗的癌症患者不能获得持久的缓解?

Neville Sanjana (NS):失败有几种不同的模式。有时肿瘤细胞会失去抗原的表达(如b细胞淋巴瘤中的CD19)。但在其他情况下，经过改造的T细胞在治疗后根本无法在患者体内长期存在。最近的一项研究发现，在长期缓解的患者中——超过十年——这种工程甚至在10年后，T细胞仍在循环。我们的目标是了解我们是否可以以特定的方式对T细胞进行编程，使它们更持久，并长期保持对它们的监视。

今天李华学了两个常用语:改造T细胞的方法是什么?你们团队的方法有什么不同?它有什么潜在的好处?

NS:工程T细胞的主要焦点是加入受体，无论是car受体还是T细胞受体，使它们能够靶向肿瘤特异性抗原。这是目前fda批准的用于血癌的细胞疗法。我们的实验室研究了12000种不同的人类基因，以观察某些基因与靶向受体一起传递时，是否能以不同的方式增强T细胞。例如，让它们更持久，对肿瘤细胞更有细胞毒性，更好地分泌被称为细胞因子的特殊分子，可以激活其他免疫细胞。

今天李华学了两个常用语:修饰基因LTBR?

NS:当然!LTBR对T细胞进行深度重组。当它被表达时，它增强了t细胞功能的许多不同方面。例如，它使T细胞更具增殖能力，并激活干细胞样因子，使T细胞具有更年轻的表型，延长它们的寿命和自我更新能力。他们也变得更有弹性LTBR．通常情况下，如果T细胞反复受到癌症抗原的刺激，它们就会疲劳。我们通过许多不同的方式看到这种疲劳，例如通过表达抑制免疫激活和编码程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)或细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4)的基因，以及通过减少免疫激活细胞因子如干扰素- γ或白介素-2的释放。与LTBR， T细胞在面对重复抗原暴露时变得更有弹性，保持关键细胞因子的高表达，表达较少的抑制性受体。

说实话，LTBR对我们来说是个惊人的发现。它是一种人类基因，但通常不会在T细胞中表达。这凸显了我们基因组规模筛查方法的美妙之处。如果没有在我们的屏幕上广泛撒网，是不可能发现这种t细胞修饰剂的。

今天李华学到了两个常用语。LTBR就有可能重新连接t细胞基因组，触发许多其他增强细胞功能的基因的表达。你能告诉我们更多关于这些“其他”基因的信息吗- - - - - -有什么特别突出的吗?

NS:通过表达LTBR，我们发现了数百个表达改变的基因。一些高表达基因显然在延长T细胞的寿命方面发挥着作用，比如TRAF1而且BIRC3以及转录因子，如JUN和转录因子T细胞因子1 (TCF1)，它们通过增强自我更新和使T细胞分裂的细胞因子分泌来促进年轻表型。我们还看到了基因的上调，这些基因通常与所谓的专业抗原呈递细胞有关。T细胞的某些亚群对以这种方式呈现的抗原非常敏感LTBR-工程T细胞可能促进相互作用，鼓励更强有力的反应。

免疫系统的一个被低估的方面是，它所做的有多少是不同细胞类型之间的通信。LTBR使T细胞更好地相互传递信息，通过促进这种改善的通信，我们对肿瘤细胞的反应和攻击更加协调。

今天李华学到了两个新技术:基因编辑和功能基因组技术对抗癌免疫治疗策略的潜在影响。

NS:我们确实已经进入了基因组工程时代。CRISPR等工具的可编程性——以及更广泛的DNA合成方法——使得创建和筛选大型基因扰动库成为可能。通过这种方式，我们可以迅速了解数千种基因扰动对任何生物表型的影响。这是一种非常强大的方法，在过去几年里，我的实验室一直在利用这种方法来了解癌症的驱动因素，寻找COVID-19的治疗方法，确定基本的人类基因，并设计新的免疫疗法。

特别是，我对功能基因组学和合成生物学交叉领域的工作感到非常兴奋。也就是说，我们能否找到所有的基因LTBR，改善基因或细胞疗法的理想特性?而且，一旦我们找到了这些基因，我们能否把它们作为一个底盘，在此基础上精确地设计出新的和改进的版本。这对未来的抗癌免疫疗法是一个令人兴奋的挑战。

更广泛地说，我认为这些可扩展的方法将使我们能够预测几乎任何人类突变(生殖系或体细胞)对任何组织或细胞类型的影响。一个关键的挑战将是将这些见解转化为精准医疗。

参考:李国强，李国强，等。T细胞增殖合成驱动因子的基因组尺度筛选。自然．2022; 603:728 - 735。doi:10.1038 / s41586 - 022 - 04494 - 7

Neville Sanjana博士接受了技术网络执行编辑Laura Elizabeth Lansdowne的采访。188金宝搏备用